Fibrillarin-like 1 Inhibitoren

Gängige Fibrillarin-like 1 Inhibitors sind unter underem Homocysteine CAS 6027-13-0, BIX01294 hydrochloride CAS 1392399-03-9, RG 108 CAS 48208-26-0, 5-Azacytidine CAS 320-67-2 und 5-Aza-2′-Deoxycytidine CAS 2353-33-5.

Chemische Inhibitoren von Fibrillarin-ähnlichem 1 können auf der Grundlage ihres Wirkmechanismus und ihrer Wechselwirkung mit den Funktionsbereichen des Proteins oder den damit verbundenen biochemischen Pfaden klassifiziert werden. S-Adenosylhomocystein konkurriert mit S-Adenosylmethionin, dem natürlichen Methyl-Donor-Substrat von Fibrillarin-like 1, und hemmt so direkt dessen Methyltransferase-Aktivität. Diese kompetitive Hemmung ist ein gängiger Ansatz zur Verringerung der funktionellen Aktivität von Enzymen, indem ein alternatives Substrat bereitgestellt wird, das sich an das aktive Zentrum bindet, ohne in ein Produkt umgewandelt zu werden, was zu einer Verringerung der katalytischen Aktivität des Enzyms führt. In ähnlicher Weise kann Methylthioadenosin das aktive Zentrum von Fibrillarin-like 1 besetzen und ähnelt der Struktur von S-Adenosylmethionin so stark, dass das Enzym an der Katalyse seiner normalen Methylierungsreaktionen gehindert wird. BIX-01294 kann, obwohl es in erster Linie auf eine andere Methyltransferase abzielt, auch Fibrillarin-like 1 hemmen, indem es mit der Substratbindung des Enzyms konkurriert, was zu einer Verringerung seiner Methyltransferase-Funktion führt.

Die Hemmung von Fibrillarin-like 1 erstreckt sich auch auf Chemikalien, die den Methylierungsstatus von Nukleinsäuren beeinträchtigen, die für die Rolle des Proteins bei der Verarbeitung und Modifizierung von rRNA entscheidend sind. Verbindungen wie 5-Azacytidin und Decitabin bauen sich in die RNA ein und stören den Methylierungsprozess an Stellen, an denen Fibrillarin-like 1 normalerweise wirken würde. Dieser Einbau wirkt wie eine Straßensperre für das Enzym und verringert seine Fähigkeit, mit seinen RNA-Substraten zu interagieren. Zebularin könnte durch die Hemmung von DNA-Methyltransferasen das Methylierungsmuster der DNA so verändern, dass es die RNA-Substrate von Fibrillarin-like 1 beeinflusst und damit indirekt dessen Aktivität hemmt. Quercetin hemmt Proteinkinasen, die an der Phosphorylierung von Proteinen beteiligt sind, die Fibrillarin-like 1 regulieren können, und reduziert so dessen Aktivität, indem es die Aktivierung durch diese Kinasen verhindert. Eine andere Verbindung, Chaetocin, ist ein bekannter Inhibitor von Histon-Methyltransferasen und könnte die Methylierungskapazität von Fibrillarin-like 1 verringern, indem es mit den Substraten des Enzyms konkurriert. Disulfiram und Hydralazin hemmen Metalloenzyme bzw. DNA-Methyltransferasen und können die Aktivität von Fibrillarin-like 1 verringern, indem sie die Verfügbarkeit von Metall-Cofaktoren oder die Methylierungsmuster der Nukleinsäuren, mit denen Fibrillarin-like 1 interagiert, verändern. Schließlich kann Epigallocatechingallat, ein DNA-Methyltransferase-Inhibitor, ebenfalls zur Hemmung der Aktivität von Fibrillarin-like 1 führen, indem es die Methylierungsmuster seiner Nukleinsäuresubstrate verändert.