CPS II Inhibitoren

Gängige CPS II Inhibitors sind unter underem Acivicin CAS 42228-92-2, Allopurinol CAS 315-30-0, (±)-Sulfinpyrazone CAS 57-96-5, Tiazofurin CAS 60084-10-8 und A77 1726 CAS 163451-81-8.

Chemische Inhibitoren von CPS II lassen sich durch ihre unterschiedlichen Wirkmechanismen charakterisieren, die direkte und indirekte Wechselwirkungen mit der Aktivität des Proteins beinhalten. Acivicin, ein potenter Inhibitor, bindet kovalent an das aktive Zentrum von CPS II und blockiert damit effektiv den Zugang zu Glutamin, einem für die katalytische Aktivität des Enzyms notwendigen Substrat. Diese direkte Bindung führt zu einer funktionellen Hemmung von CPS II. In ähnlicher Weise wirkt 6-Diazo-5-oxo-L-Norleucin (DON) als Glutaminanalogon und verhindert nach Bindung an CPS II die Verwertung von Glutamin, wodurch die Funktion des Enzyms gestoppt wird. N-(Phosphonacetyl)-L-Aspartat (PALA) ahmt das Aspartatsubstrat nach und konkurriert um die Bindung an CPS II, wodurch dessen Aktivität im Pyrimidin-Biosyntheseweg gestört wird. Benzaldehyd-Thiosemicarbazon verfolgt einen anderen Ansatz, indem es Metallionen chelatiert, die für die enzymatische Aktivität von CPS II entscheidend sind, und so das Enzym hemmt.

Zusätzlich zu diesen direkten Hemmstoffen üben bestimmte Chemikalien eine indirekte hemmende Wirkung auf CPS II aus, indem sie verwandte Stoffwechselwege modulieren. Allopurinol ähnelt dem Hypoxanthin-Substrat, und sein Einbau führt zu einer verminderten Produktion von Harnsäure und hemmt in der Folge den Purin-Stoffwechsel, der für die Funktionalität von CPS II wesentlich ist. Sulfinpyrazon verringert die Purinsynthese durch Hemmung der Harnsäure-Rückresorption, die indirekt für die CPS-II-Aktivität erforderlich ist. Tiazofurin wird in eine aktive Form umgewandelt, die die Verfügbarkeit von NAD+, einem Cofaktor, der eng mit der Funktion von CPS II verbunden ist, vermindert. 5-Fluorotinsäure wird zu einem toxischen Metaboliten, der die Biosynthese von Pyrimidinen stört, ein Weg, an dem CPS II beteiligt ist. Teriflunomid blockiert die Dihydroorotat-Dehydrogenase in den Mitochondrien, ein Enzym, das für die De-novo-Pyrimidin-Synthese erforderlich ist, die ein wichtiger Weg für CPS II ist. Schließlich werden Thioguanin und Mercaptopurin verstoffwechselt und in Nukleinsäuren eingebaut, wodurch sowohl die Purin- als auch die Pyrimidinbiosynthese gestört werden, also Wege, die mit der CPS-II-Aktivität in Verbindung stehen. Diese Chemikalien tragen gemeinsam zur Hemmung von CPS II bei, indem sie auf das Protein selbst abzielen oder in die Stoffwechselwege eingreifen, die für seine normale Funktion entscheidend sind.