ARHGEF3 Inhibitoren

Gängige ARHGEF3 Inhibitors sind unter underem NSC 23766 CAS 733767-34-5, PHA-848125 CAS 802539-81-7, EHT 1864 CAS 754240-09-0, ZM-447439 CAS 331771-20-1 und CCT128930 CAS 885499-61-6.

Chemische Inhibitoren von ARHGEF3 unterbrechen dessen funktionelle Aktivität, indem sie auf verschiedene Aspekte der zellulären Signalwege abzielen, an denen ARHGEF3 beteiligt ist. Y-27632 hemmt spezifisch die Rho-assoziierte Proteinkinase (ROCK), was zu einer nachgeschalteten Hemmung von ARHGEF3 führt, indem die Aktivierung seines Substrats RhoA eingeschränkt wird. In ähnlicher Weise hemmen CID44216842 und Rhosin direkt Rho-Proteine, einschließlich RhoA, einem primären Effektor von ARHGEF3, und hemmen so indirekt ARHGEF3, indem sie die Verfügbarkeit seines aktiven Substrats verringern. NSC23766 verhindert die Aktivierung von Rac1, einer weiteren von ARHGEF3 betroffenen GTPase, indem es die Interaktion zwischen Rac1 und seinen Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren (GEFs) hemmt. Da ARHGEF3 ein solcher GEF für Rac1 ist, wird auch dessen Funktion beeinträchtigt. Darüber hinaus hemmt EHT 1864 direkt Rac1, so dass die Aktivität von ARHGEF3 aufgrund der verminderten Rac1-Aktivierung reduziert wird.

Weitere Verbindungen wie ML141 und CASIN konzentrieren sich auf die Cdc42-GTPase. ML141 ist ein selektiver Inhibitor von Cdc42 und wirkt sich somit indirekt auf ARHGEF3 aus, indem es den Pool an aktivem Cdc42 verringert, der für die Aktivierung durch ARHGEF3 zur Verfügung steht. Auch CASIN hemmt Cdc42 und beeinträchtigt damit die funktionelle Rolle von ARHGEF3. ZCL278 und Secramin A greifen die Cdc42-GTPase über unterschiedliche Mechanismen an; ZCL278 verhindert die Interaktion zwischen Cdc42 und ARHGEF3, während Secramin A Cdc42 im Golgi-Apparat, außerhalb der Reichweite von ARHGEF3, sequestriert. ITX3 ist zwar in erster Linie ein Trio-Inhibitor, wirkt sich aber auf ARHGEF3 aus, indem es ähnliche Wege hemmt und die Gesamtaktivität der Rho-GTPasen, einschließlich der von ARHGEF3 regulierten, verringert. Schließlich hemmt CID2950007 selektiv ARHGEF2, was aufgrund des Zusammenspiels und Gleichgewichts der GEF-Aktivitäten in der Zelle zu einer indirekten Verringerung der ARHGEF3-Aktivität führen kann. Somit moduliert jede dieser Chemikalien die ARHGEF3-Aktivität entweder durch direkte Hemmung ihrer Substrate oder durch Beeinträchtigung der Interaktion der Substrate mit ARHGEF3.