AKR1C21 Inhibitoren

Gängige AKR1C21 Inhibitors sind unter underem DCC CAS 538-75-0, Phenylmethylsulfonyl Fluoride CAS 329-98-6, α-Iodoacetamide CAS 144-48-9, Disulfiram CAS 97-77-8 und Diethylstilbestrol CAS 56-53-1.

Chemische Inhibitoren von AKR1C21 können verschiedene Wirkmechanismen haben, die die Aktivität des Proteins auf unterschiedliche Weise beeinträchtigen. Nonan beispielsweise integriert sich in die Zellmembranen, was zu Störungen der Lipid-Protein-Interaktionen führen kann, die für die membranassoziierten Funktionen von AKR1C21 wesentlich sind. In ähnlicher Weise kann 1-Hexadecanol als Fettalkohol die Zellmembranen stören, was möglicherweise die Lokalisierung von AKR1C21 destabilisiert oder seine Konformation verändert und damit seine Aktivität hemmt. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid kann mit Carboxylgruppen in Proteinen reagieren, was zu strukturellen Veränderungen in AKR1C21 führen kann, die seine enzymatische Wirkung behindern. Phenylmethansulfonylfluorid wirkt, indem es Serinreste im aktiven Zentrum von Enzymen kovalent verändert; wenn AKR1C21 einen entscheidenden Serinrest enthält, kann diese Veränderung zu einer irreversiblen Hemmung führen. Iodacetamid greift Cysteinreste durch Alkylierung an, was zu einem Funktionsverlust von AKR1C21 führen kann, wenn es für seine katalytische Aktivität auf solche Reste angewiesen ist.

Weitere Auswirkungen auf die Aktivität von AKR1C21 haben Verbindungen wie Tetraethylthiuramdisulfid, das Cysteinreste modifiziert und das Enzym potenziell inaktiviert, wenn sich diese Reste in der Nähe oder innerhalb seines aktiven Zentrums befinden. Die Metaboliten von Methyldopa können in enzymatische Signalwege eingreifen, und wenn AKR1C21 Teil eines solchen Signalweges ist, kann seine Funktion gehemmt werden. Diethylstilbestrol kann mit endogenen Substraten von AKR1C21 konkurrieren, wenn das Protein am Hormonstoffwechsel beteiligt ist. Pyridoxalphosphat kann mit Lysinresten Schiffsche Basen bilden, was zu einer Hemmung von AKR1C21 führen kann, wenn es für die Katalyse auf Lysin angewiesen ist. Clotrimazol, von dem bekannt ist, dass es Cytochrom-P450-Enzyme hemmt, kann AKR1C21 hemmen, wenn das Protein eine ähnliche Bindungsstelle oder einen ähnlichen enzymatischen Mechanismus aufweist. Ebselen, das die Aktivität der Glutathionperoxidase nachahmt, kann zu einer Verringerung des verfügbaren Glutathions führen oder um Bindungsstellen konkurrieren und so die Funktion von AKR1C21 beeinträchtigen, wenn das Enzym glutathionabhängig ist. Schließlich kann die Hemmung der Fettsäuresynthese durch Triclosan die Verfügbarkeit von Substraten für AKR1C21 einschränken und damit seine Aktivität hemmen, wenn es Fettsäuren für seine Funktion benötigt.