ACOT3 Inhibitoren

Gängige ACOT3 Inhibitors sind unter underem Triacsin C Solution in DMSO CAS 76896-80-5, rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4, (+)-Etomoxir sodium salt CAS 828934-41-4, 4-Hydroxy-L-phenylglycine CAS 32462-30-9 und Meldonium CAS 76144-81-5.

Chemische Inhibitoren der Acyl-CoA-Thioesterase 3 nutzen eine Reihe von Mechanismen, um die Aktivität des Proteins zu verringern. Triacsin C zielt direkt auf den Biosyntheseweg von Acyl-CoA ab, indem es die langkettige Acyl-CoA-Synthetase hemmt, was zu einer verringerten Verfügbarkeit des Acyl-CoA-Substrats führt, das für die enzymatische Funktion der Acyl-CoA-Thioesterase 3 erforderlich ist. In ähnlicher Weise aktiviert AICAR die AMP-aktivierte Proteinkinase, die wiederum die Fettsäureoxidation fördert, was zu einer Verarmung an Acyl-CoA-Substraten und folglich zu einer Abnahme der Aktivität der Acyl-CoA-Thioesterase 3 führt. Nikotinsäure wirkt stromaufwärts, indem sie die Lipolyse hemmt, d. h. den Abbau von Lipiden zu freien Fettsäuren, was wiederum zu einer geringeren Produktion von Acyl-CoA-Molekülen führt. Auf diese Weise schränkt Nicotinsäure indirekt die Substratverfügbarkeit für die Acyl-CoA-Thioesterase 3 ein.

Perhexilin, Etomoxir, Oxfenicin und Malonyl-CoA haben einen gemeinsamen Mechanismus der Hemmung der Carnitin-Palmitoyltransferase-1 (CPT-1), eines Enzyms, das für den Transport von Acyl-CoAs in die Mitochondrien zur β-Oxidation entscheidend ist. Diese Hemmung führt zu einer Anhäufung von Acyl-CoAs im Zytosol. Die daraus resultierenden hohen Mengen an Acyl-CoAs können die Acyl-CoA-Thioesterase 3 sättigen und ihre Funktion aufgrund der Substrathemmung behindern. Andererseits hemmt Mildronat die Gamma-Butyrobetain-Hydroxylase, die die Carnitin-Synthese reduziert, wodurch der Transport von Acyl-CoA in die Mitochondrien verringert wird und indirekt die Aktivität der Acyl-CoA-Thioesterase 3 durch die Begrenzung ihres Substrats reduziert wird. Guggulsteron beeinflusst den Lipidstoffwechsel, was zu einer Verringerung der Acyl-CoA-Synthese und folglich zu einer Verringerung der Aktivität der Acyl-CoA-Thioesterase 3 führen kann, indem es die Verfügbarkeit des Substrats verringert. Fenofibrat aktiviert den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor alpha, der die Fettsäureoxidation reguliert, was möglicherweise zu einer Verringerung der Acyl-CoA-Spiegel und einer indirekten Hemmung der Acyl-CoA-Thioesterase 3 führt. Curcumin beeinflusst verschiedene Stoffwechselwege, die zu veränderten Acyl-CoA-Spiegeln führen können, was wiederum die Aktivität der Acyl-CoA-Thioesterase 3 beeinträchtigt. Diese verschiedenen Verbindungen tragen durch ihre unterschiedlichen Wirkungen alle zur Modulation der Aktivität der Acyl-CoA-Thioesterase 3 bei, indem sie die Mengen ihrer Substrate beeinflussen.