ABHD8 Aktivatoren

Gängige ABHD8 Activators sind unter underem Forskolin CAS 66575-29-9, IBMX CAS 28822-58-4, Rolipram CAS 61413-54-5, Milrinone CAS 78415-72-2 und Isoproterenol Hydrochloride CAS 51-30-9.

Zu den ABHD8-Wirkstoffen gehören eine Reihe von Verbindungen, die in erster Linie durch die Beeinflussung des intrazellulären Spiegels von zyklischem AMP (cAMP) wirken, einem zweiten Botenstoff, der häufig zur Aktivierung der Proteinkinase A (PKA) führt, die dann ABHD8 phosphorylieren und aktivieren kann. Forskolin stimuliert direkt die Adenylylzyklase, das Enzym, das für die Synthese von cAMP verantwortlich ist, wodurch der cAMP-Spiegel steigt und die PKA-Signalisierung in Gang gesetzt wird, die auf ABHD8 abzielt. Analog dazu wirkt Forskolin Analog über denselben Mechanismus, indem es an die Adenylylcyclase bindet und die cAMP-Synthese steigert, was wiederum PKA aktiviert und wahrscheinlich die Aktivierung von ABHD8 fördert. PDE-Hemmer wie IBMX und Rolipram tragen zu einem erhöhten cAMP-Spiegel bei, indem sie den Abbau von cAMP verhindern, wobei IBMX unspezifisch auf alle Phosphodiesterase-Isoformen (PDE) wirkt und Rolipram selektiv auf PDE4 abzielt. Diese Anhäufung von cAMP kann PKA aktivieren, das dann auf ABHD8 einwirken kann. Sildenafil und Zaprinast, die traditionell für die Hemmung von PDE5 bekannt sind, können ebenfalls einen Anstieg des cAMP-Spiegels bewirken, der zu einer erhöhten PKA-Aktivität und einer anschließenden Aktivierung von ABHD8 führen kann.

Isoproterenol, ein Beta-Adrenozeptor-Agonist, und Glucagon stimulieren beide über ihren G-Protein-gekoppelten Rezeptor die Adenylylcyclase, was zur Produktion von cAMP und zur Aktivierung von PKA führt, was sich wahrscheinlich auf die ABHD8-Aktivierung auswirkt. PGE1, das mit seinen E-Prostanoid-Rezeptoren EP2 und EP4 interagiert, führt in ähnlicher Weise zu einem Anstieg von cAMP und aktiviert PKA, die ABHD8 phosphorylieren kann. Milrinon, das auf PDE3 abzielt, erhöht ebenfalls den cAMP-Spiegel und trägt so zu einem zellulären Umfeld bei, das die PKA-vermittelte ABHD8-Aktivierung begünstigt. Darüber hinaus wird die ABHD8-Aktivierung auch im Zusammenhang mit Lipidsignalmolekülen betrachtet, wie das Beispiel von Anandamid zeigt, einem Endocannabinoid, das direkt mit der Hydrolasefunktion von ABHD8 interagieren und seine Aktivität verändern kann. Die kollektive Wirkung dieser Chemikalien erhöht den cAMP-Spiegel in der Zelle, entweder durch Förderung der Produktion oder durch Hemmung des Abbaus, was wiederum die PKA aktiviert. Diese Aktivierungskaskade ist entscheidend für die Phosphorylierung und funktionelle Aktivierung von ABHD8.