UGT1A3 Inhibitoren

Atazanavir ist ein spezifischer Inhibitor der HIV-1-Protease, der die Verarbeitung viraler Polyproteine beeinflusst und zu nicht infektiösen Viruspartikeln führt. Durch die Hemmung dieses Enzyms beeinflusst Atazanavir indirekt die Stoffwechselwege in Hepatozyten, was zu erhöhten Bilirubinspiegeln führt, da es mit UGT1A3 um das Bilirubinsubstrat konkurriert und so die Fähigkeit von UGT1A3, Bilirubin zu glucuronidieren, hemmt.

Gemfibrozil ist ein Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Alpha (PPARα)-Agonist, der die UGT1A3-Expression durch Beeinflussung der transkriptionellen Regulation des UGT1A3-Gens herunterregulieren kann. Dies führt zu einer verminderten Glucuronidierungsaktivität von UGT1A3, da die Expression des Enzyms in Hepatozyten reduziert wird.

Probenecid hemmt verschiedene organische Anionentransporter kompetitiv und kann durch diese Wirkung die Substratverfügbarkeit für UGT1A3 verringern. Durch die verringerte Aufnahme von Substraten in Hepatozyten, in denen UGT1A3 exprimiert wird, wird die Glucuronidierungsaktivität von UGT1A3 reduziert.

Ketoprofen kann die hepatischen Arzneimittel metabolisierenden Enzyme, einschließlich UGTs, modulieren, was zu einer veränderten UGT1A3-Aktivität aufgrund einer kompetitiven Hemmung führt, da es ein Substrat für dieses Enzym ist. Wenn Ketoprofen um dasselbe aktive Zentrum konkurriert, kann es den Metabolismus anderer potenzieller UGT1A3-Substrate verringern.

Piperin moduliert UGT1A3 durch Bindung an das aktive Zentrum und verhindert so die Glucuronidierung anderer Substrate durch UGT1A3. Dieser Nicht-Substrat-Inhibitor verändert die Funktion von UGT1A3 durch direkte Bindung, was zu einer Verringerung des UGT1A3-vermittelten Metabolismus endogener und exogener Verbindungen führt.

Curcumin interagiert direkt mit dem Enzym, was zur Unterdrückung der UGT1A3-vermittelten Glucuronidierung führt. Die hemmende Wirkung der Verbindung beruht auf ihrer direkten Interaktion mit der katalytischen Stelle des Enzyms, wodurch die Konjugation der natürlichen Substrate von UGT1A3 verhindert wird.

Fluconazol, ein Antimykotikum, ist dafür bekannt, dass es Cytochrom-P450-Enzyme hemmt und die Aktivität von UGT-Enzymen modulieren kann. Es wird angenommen, dass die Hemmung durch kompetitive Hemmung erfolgt, da Fluconazol und UGT1A3-Substrate möglicherweise überlappende Bindungsstellen aufweisen. Dies führt zu einer Verringerung der UGT1A3-Aktivität.

Phenylbutazon hemmt nachweislich UGT-Enzyme, darunter UGT1A3. Es interagiert mit dem aktiven Zentrum von UGT1A3 und kann andere Substrate aus diesem Bereich verdrängen, was zu einer Verringerung der UGT1A3-Aktivität führt. Diese direkte Interaktion hemmt die normale Funktion von UGT1A3.

Sulfinpyrazon hemmt UGT-Enzyme auf kompetitive Weise. Seine hemmende Wirkung auf UGT1A3 resultiert aus dem Wettbewerb um das aktive Zentrum des Enzyms, wodurch die Glucuronidierung anderer Substrate durch UGT1A3 verringert und somit die Aktivität des Enzyms gesenkt wird.

Ciprofibrat aktiviert PPARα und kann durch diese Aktivierung die Expression von UGT1A3 modulieren. Es führt zu einer veränderten Transkription und einer verminderten Expression von UGT1A3, was zu einer verminderten Enzymaktivität und einer verminderten Glucuronidierung von Substraten führt, die normalerweise durch UGT1A3 metabolisiert werden.