Inhibiteurs THTPA

Les inhibiteurs courants de la THTPA comprennent, entre autres, le méthotrexate CAS 59-05-2, le fluorouracile CAS 51-21-8, le raltitrexed CAS 112887-68-0, le pemetrexed disodique CAS 150399-23-8 et le triméthoprime CAS 738-70-5.

Les inhibiteurs chimiques de la thiamine triphosphatase (THTPA) comprennent une série de composés qui interfèrent avec le métabolisme des folates et les processus cellulaires dépendant de la thiamine pyrophosphate (TPP), la forme active de la thiamine que la THTPA aide à générer. Le méthotrexate, l'aminoptérine et le pralatrexate sont des inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (DHFR), une enzyme cruciale pour la synthèse des folates. En inhibant la DHFR, ces produits chimiques réduisent la production de dérivés du folate, diminuant ainsi la demande cellulaire en TPP. La réduction de la demande en TPP implique une moindre nécessité de l'activité enzymatique du THTPA, réduisant ainsi son rôle dans la cellule. De même, le raltitrexed et le pemetrexed ciblent la thymidylate synthase et d'autres enzymes dépendantes des folates, ce qui entraîne une diminution de la thymidine monophosphate (TMP), un nucléotide nécessaire à la synthèse de l'ADN qui dépend des cofacteurs folates. L'inhibition de ces voies par le raltitrexed et le pemetrexed suggère également une diminution des besoins cellulaires en TPP, réduisant ainsi l'activité du THTPA.

D'autres inhibiteurs, comme le 5-fluorouracile, produisent des métabolites comme le fluorodésoxyuridine monophosphate (FdUMP) qui entravent la thymidylate synthase, affectant la synthèse de l'ADN et, par conséquent, diminuant la demande de processus liés à la TPP. La triméthoprime et la pyriméthamine, bien que principalement axées sur la DHFR bactérienne et parasitaire, peuvent être considérées comme ayant un effet indirect sur la DHFR humaine. Cette action suggérerait également une réduction du pool de folate et, par conséquent, une demande moindre pour l'activité de la TPP et de la THTPA. Des agents comme le sulfaméthoxazole et le triamtérène, bien qu'ils ne ciblent pas directement les enzymes de synthèse du folate, peuvent entraîner une diminution des niveaux de folate dans les cellules par l'inhibition de l'absorption ou de la synthèse du folate, ce qui, à son tour, réduirait les besoins en TPP. Enfin, la fluorophénylalanine et le cycloguanil, bien qu'ils ne soient pas directement liés au métabolisme des folates, peuvent également entraîner une réduction de l'activité métabolique cellulaire qui se traduit par une diminution des besoins en TPP et de l'activité catalytique de la THTPA.