Rpn11 アクチベーター

一般的なRpn11活性化剤としては、MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、エポキソマイシンCAS 134381-21-8、IU1 CAS 314245-33-5、ボルテゾミブCAS 179324-69-7およびMLN 4924 CAS 905579-51-3が挙げられるが、これらに限定されない。

Rpn11活性化剤は、プロテアソーム活性やユビキチン・プロテアソーム系の動態を調節することにより、間接的にRpn11の脱ユビキチン化（DUB）機能を増強する多様な化合物群である。MG132、エポキソマイシン、ラクタシスチン、およびその活性型であるクラスト-ラクタシスチンβ-ラクトン、ならびにボルテゾミブおよびその類似体であるベルケイド、カルフィルゾミブ、オプロゾミブのような化合物は、Rpn11活性化因子として機能し、Rpn11に直接関与しないものの、その脱ユビキチン化活性を必要とする、または増強する細胞環境を作り出す化合物のキュレーションセットから構成される。MG132やラクタシスチン、そしてそれぞれの誘導体であるクラスト-ラクタシスチンβ-ラクトンやベルケイド（ボルテゾミブの別名）などの化合物は、プロテアソームを阻害し、ユビキチン化タンパク質の蓄積をもたらす。この蓄積により、Rpn11が利用できる基質が増加し、タンパク質分解に備えてユビキチン部分を処理・除去するDUB活性が間接的に増強される。同様に、エポキソマイシンやカルフィルゾミブは、プロテアソームを選択的かつ不可逆的に阻害することにより、ユビキチン化された基質の急増を引き起こし、脱ユビキチン化の需要の高まりに対応するためにRpn11を刺激する可能性がある。ベツリン酸も同様にプロテアソームの機能を阻害するので、基質の蓄積によってRpn11の活性が上昇する可能性がある。

Rpn11のさらなる間接的活性化は、ユビキチン-プロテアソーム系の他の構成要素を標的とするIU1、MLN4924、Pyr-41の作用によって示唆される。IU1は、UCHL5のDUB活性を阻害することにより、細胞がプロテオスタシスバランスを維持しようとする際に、Rpn11の機能を代償的に上昇させる可能性がある。MLN4924はNEDD8活性化酵素を阻害し、cullin-RINGユビキチンリガーゼ活性に影響を与え、ユビキチン化ダイナミクスを変化させ、結果としてRpn11のプロセシング活性を上昇させる可能性がある。Pyr-41は、ユビキチン活性化酵素E1を不可逆的に阻害することで、ユビキチン化タンパク質の蓄積を引き起こし、Rpn11を介した脱ユビキチン化を必要とする。まとめると、これらの化学物質は、ユビキチン-プロテアソーム経路内の様々な構成要素やチェックポイントに影響を与えることにより、間接的にRpn11活性の亢進を必要とする細胞内状況を作り出す。