Pol II-H Inhibitoren

Gängige Pol II-H Inhibitors sind unter underem α-Amanitin CAS 23109-05-9, DRB CAS 53-85-0, Triptolide CAS 38748-32-2, Flavopiridol CAS 146426-40-6 und Cordycepin CAS 73-03-0.

Chemische Inhibitoren der RNA-Polymerase II (Pol II-H) umfassen ein breites Spektrum von Verbindungen, die auf verschiedene Aspekte der Funktion des Enzyms während des Transkriptionsprozesses abzielen. α-Amanitin ist ein solcher Inhibitor, der seine Wirkung durch Bindung an die Brückenhelix innerhalb der RNA-Polymerase II entfaltet, einer entscheidenden Komponente, die am Nukleotid-Additionszyklus beteiligt ist. Dieses Bindungsereignis behindert die Translokation der RNA-Polymerase II entlang der DNA-Vorlage und verhindert so die Elongationsphase der Transkription. In ähnlicher Weise beeinträchtigt DRB die Funktion von Pol II-H, indem es auf die C-terminale Domäne (CTD) abzielt und so die für die Transkriptionsinitiierung und -verlängerung erforderlichen Phosphorylierungsvorgänge verhindert. Triptolid verfolgt einen anderen Ansatz, indem es kovalent an die XPB-Untereinheit des Transkriptionsfaktorkomplexes TFIIH bindet und so die ATPase-Aktivität und folglich die Initiierung der Transkription hemmt. Flavopiridol hemmt Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs), die an der Phosphorylierung der CTD von Pol II beteiligt sind, einer Modifikation, die für den Fortgang der Transkription wesentlich ist.

Zu den weiteren Verbindungen, die die Funktion von Pol II-H stören, gehört Cordycepin, das sich in den naszierenden RNA-Strang einfügt und eine vorzeitige Terminierung auslöst, indem es ein Nukleotid nachahmt, dem jedoch die für die Kettenverlängerung erforderlichen Hydroxylgruppen fehlen. ICRF-193 hemmt die Aktivität der Topoisomerase II, eines Enzyms, das die DNA-Supercoiling moduliert, eine Voraussetzung für Pol II-H, um DNA effektiv zu transkribieren. Actinomycin D hingegen interkaliert in die DNA und hemmt den Fortschritt von Pol II-H, indem es die Bewegung des Transkriptionskomplexes entlang des DNA-Strangs physisch blockiert. BAY 11-7082 hebt die Aktivierung von NF-κB auf, einem Transkriptionsfaktor, der die von Pol II-H prozessierten Gene reguliert, und beeinträchtigt damit indirekt die Funktion von Pol II-H. Cantharidin hemmt die Aktivität von Pol II-H durch Hemmung der Proteinphosphatasen 1 und 2A, wodurch sich der Phosphorylierungszustand der CTD ändert. Meayamycin ist ein Inhibitor von Pol II-H; es bindet an den Transkriptionskomplex und verhindert die Freisetzung des RNA-Transkripts während der Elongation. Jede dieser Chemikalien nutzt einen anderen Mechanismus zur Hemmung der Transkriptionsaktivität von Pol II-H.