PADI3 Inhibidores

Los inhibidores comunes de PADI3 incluyen, entre otros, la estreptonigrina CAS 3930-19-6, el disulfiram CAS 97-77-8, el óxido de fenilarsina CAS 637-03-6, la 1,10-fenantrolina CAS 66-71-7 y el MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Los inhibidores químicos de la PADI3 incluyen una serie de compuestos dirigidos al sitio activo de la enzima o a cofactores esenciales para impedir su función catalítica. La cl-amidina, una molécula basada en la haloacetamidina, y su derivado más potente BB-Cl-amidina, actúan modificando covalentemente el residuo de cisteína del sitio activo de la PADI3, inhibiendo así de forma irreversible la función de la enzima. El mecanismo de inhibición implica el bloqueo de la capacidad de la enzima para convertir residuos de arginina en citrulina en sustratos proteicos, que es la actividad distintiva de la PADI3. Del mismo modo, GSK199 es una pequeña molécula que se une directamente al sitio activo de PADI3, inhibiendo selectivamente su actividad al impedir el proceso de deiminación. Otro inhibidor covalente, el TDFA, se dirige a la PADI3 formando un aducto estable con la cisteína catalítica, que es esencial para la acción de la enzima sobre los residuos de arginina.

Además, la estreptonigrina y el disulfiram alteran la función de la PADI3 por mecanismos diferentes. La estreptonigrina interactúa con el hierro, generando especies reactivas de oxígeno que modifican e inhiben la cisteína catalítica de la PADI3. El disulfiram, conocido por su capacidad para quelar iones metálicos, puede inhibir la PADI3 uniéndose a sus iones de calcio necesarios o interactuando con grupos tiol esenciales dentro de la enzima, perjudicando así su actividad catalítica. El óxido de fenilarsina y la o-fenantrolina también inhiben la PADI3 al interactuar con grupos tiol o quelar iones metálicos, respectivamente, cruciales para la función de la enzima. La brequinar, al inhibir la biosíntesis de pirimidina, provoca una reducción de los niveles de nucleótidos, que se sabe que regulan las actividades enzimáticas, incluida la de la PADI3. MLN4924 afecta a PADI3 indirectamente al inhibir la enzima activadora de NEDD8, que puede alterar el estado de neddilación de las proteínas celulares, cambiando potencialmente la conformación o estabilidad de PADI3. El NSC95397 inhibe las fosfatasas Cdc25, lo que podría provocar cambios en la progresión del ciclo celular y afectar indirectamente a los mecanismos reguladores de PADI3 o a la disponibilidad de sustratos. Por último, el piritionato de zinc puede unirse a PADI3, alterando potencialmente su estructura o la interacción con el sustrato, lo que resulta en la inhibición de su actividad enzimática.