Inhibiteurs NALP9B

Les inhibiteurs courants de NALP9B comprennent, sans s'y limiter, le sel de sodium MCC950 CAS 256373-96-3, le parthénolide CAS 20554-84-1, BAY 11-7082 CAS 19542-67-7, l'inhibiteur II de l'activation de NFκB, JSH-23 CAS 749886-87-1 et le D,L-Sulforaphane CAS 4478-93-7.

Les inhibiteurs chimiques de NALP9B comprennent une gamme de composés qui ciblent différents aspects de la voie d'assemblage et d'activation de l'inflammasome. Le MCC950, par exemple, se lie directement à NALP9B pour empêcher son oligomérisation, une étape essentielle pour que la protéine forme un complexe fonctionnel de l'inflammasome. Cette liaison directe garantit que NALP9B ne peut pas passer à sa forme active, ce qui inhibe sa fonction. Le CRID3 se lie également directement à la NALP9B, ciblant son activité ATPase qui est nécessaire à l'assemblage et à l'activation de l'inflammasome NALP9B. En rendant son activité ATPase inefficace, CRID3 empêche NALP9B d'atteindre un état où elle peut faciliter la réponse inflammatoire.

Une inhibition chimique supplémentaire est obtenue par l'interférence avec les voies de signalisation en amont qui sont impliquées dans la régulation de l'activité de NALP9B. Le parthénolide, le Bay 11-7082, le JSH-23, le sulforaphane et l'oridonine inhibent tous la voie NF-kB, qui joue un rôle déterminant dans l'activation de NALP9B. En bloquant différents points de cette voie, ces substances chimiques font en sorte que les signaux nécessaires à l'assemblage de l'inflammasome NALP9B ne soient pas transmis, ce qui entraîne une diminution de l'activité de la protéine. Le sulforaphane et l'oridonine, en particulier, inhibent l'expression des cytokines pro-inflammatoires, qui sont des produits de l'activité de la NALP9B, réduisant ainsi la réponse inflammatoire associée à l'activation de la NALP9B. Le glyburide perturbe les canaux K+ sensibles à l'ATP qui sont impliqués dans l'activation de NALP9B, ce qui contribue à la suppression de la formation de l'inflammasome de la protéine et de la signalisation inflammatoire qui en découle. Par ailleurs, des substances chimiques comme le VX-765 inhibent la caspase-1, une enzyme responsable du traitement protéolytique des cytokines activées par les inflammasomes NALP9B. En inhibant la caspase-1, ces composés empêchent indirectement le clivage et l'activation de ces cytokines, inhibant ainsi le résultat fonctionnel de l'activité de NALP9B. L'infliximab et l'anakinra servent également d'inhibiteurs indirects; l'infliximab en réduisant la signalisation inflammatoire médiée par le TNF-alpha, et l'anakinra en antagonisant le récepteur de l'IL-1, bloquant ainsi l'action de l'IL-1 qui est traité par NALP9B et qui, autrement, conduirait à une signalisation inflammatoire supplémentaire. Chaque produit chimique, en ciblant des étapes spécifiques de la cascade de signalisation, assure une diminution de l'inflammation médiée par la NALP9B sans affecter l'expression ou la modulation générale de la protéine.