Inhibiteurs MGAT1

Les inhibiteurs courants de la MGAT1 comprennent, entre autres, la Swainsonine CAS 72741-87-8, la Castanospermine CAS 79831-76-8, la Déoxynojirimycine CAS 19130-96-2, le chlorhydrate de déoxymannojirimycine CAS 84444-90-6 et la Kifunensine CAS 109944-15-2.

Les inhibiteurs chimiques de la MGAT1 peuvent altérer la fonction de la protéine par le biais de divers mécanismes ciblant le processus de glycosylation. La swainsonine, par exemple, agit en inhibant la mannosidase II, qui joue un rôle crucial dans le traitement des glycoprotéines liées à l'azote. Comme la fonction de la MGAT1 dépend de ces précurseurs, l'action de la swainsonine se traduit par une inhibition indirecte mais fonctionnelle de la MGAT1. De même, la castanospermine et son promédicament, le celgosivir, inhibent l'α-glucosidase I, ce qui entraîne une diminution de la disponibilité des glycoprotéines correctement repliées qui sont nécessaires à l'activité de la MGAT1. La déoxynojirimycine et son analogue NB-DNJ entravent également les glucosidases I et II, empêchant le traitement des N-glycanes et interférant ainsi avec la capacité de la MGAT1 à agir sur ses substrats glycanniques. La désoxymannojirimycine et la kifunensine ciblent spécifiquement la mannosidase I, ce qui entraîne l'accumulation de glycanes à haute teneur en mannose, qui ne sont pas traités de manière adéquate pour permettre à la MGAT1 de fonctionner efficacement.

En outre, la Brefeldine A perturbe la structure de l'appareil de Golgi, où opère la MGAT1, inhibant ainsi la protéine en démantelant son environnement opérationnel. Le bromoconduritol inhibe les α-glucosidases I et II, qui jouent un rôle essentiel dans l'élimination des résidus de glucose nécessaires aux N-glycanes dont la MGAT1 a besoin, ce qui conduit indirectement à l'inhibition fonctionnelle de la MGAT1. La nojirimycine, en tant qu'inhibiteur compétitif des hexosaminidases, peut modifier la voie de traitement des glycanes, ce qui entraîne une inhibition indirecte de la MGAT1 en manipulant la synthèse des N-glycanes complexes. En outre, le miglustat, un iminosucre, inhibe la glucosylcéramide synthase, ce qui peut modifier les schémas de glycosylation et, par la suite, affecter la disponibilité des substrats pour la MGAT1, entraînant son inhibition indirecte. L'acide salicylhydroxamique inhibe la biosynthèse des ancres glycosylphosphatidylinositol (GPI), ce qui peut influencer le pool de protéines ancrées GPI que la MGAT1 pourrait modifier, représentant ainsi une autre voie d'inhibition indirecte de la fonction de la MGAT1. Chacun de ces produits chimiques perturbe une étape spécifique de la voie de glycosylation ou affecte la structure et la disponibilité des substrats nécessaires à la MGAT1, entraînant une inhibition fonctionnelle de l'activité enzymatique de la protéine.