GCS-β-2阻害剤

一般的なGCS-β-2阻害剤としては、ODQ CAS 41443-28-1、メチレンブルー CAS 61-73-4、LY 83583 CAS 91300-60-6、NS 2028 CAS 204326-43-2、Rp-8-Br-PET-cGMPs CAS 185246-32-6などが挙げられるが、これらに限定されない。

GCS-β-2の化学的阻害剤は、機能的阻害を達成するために様々な方法で酵素を標的とする。ODQは、GCS-β-2のヘム部分に選択的に結合することによって作用する。このヘム部分は、酵素の天然活性化因子である一酸化窒素（NO）との相互作用に不可欠である。NOの結合を阻害することにより、ODQは酵素の活性を効果的に停止させる。同様に、メチレンブルーはGCS-β-2のヘム基をNOと競合させ、環状GMPを合成する酵素の能力を低下させる。LY83583は、GCS-β-2のヘム基を酸化する活性酸素種を生成することで、NOの結合とそれに続く酵素の活性化を阻害するという、少し異なるアプローチをとる。NS2028もヘム部位に結合するが、直接結合するため、NOの相互作用を阻害し、GCS-β-2の触媒活性を阻害する。

GCS-β-2の阻害は、下流のシグナル伝達経路に影響を与えることによって間接的に達成することもできる。例えば、Rp-8-Br-PET-cGMPSとRp-8-pCPT-cGMPSは、GCS-β-2の酵素活性の下流の標的であるcGMP依存性プロテインキナーゼを阻害するcGMPアナログである。これらのキナーゼを阻害することにより、化学物質は間接的にGCS-β-2シグナル伝達の機能的効果を低下させる。NS1619は主にBKCaチャネル開口薬として知られているが、細胞膜を過分極させることによってNOに対する細胞の反応性を低下させ、GCS-β-2の活性化を低下させる可能性がある。BAY58-2667は、sGC刺激薬として分類されているにもかかわらず、GCS-β-2を含む一酸化窒素感受性アイソフォームの活性を低下させる可能性のあるフィードバック抑制機構を誘導することができる。このようなフィードバックループが活性化されると、酵素の機能が時間とともに低下し、サイクリックGMP合成におけるその役割が効果的に減少することになる。