GATSL2阻害剤

一般的なGATSL2阻害剤としては、WYE-354 CAS 1062169-56-5、KU 0063794 CAS 938440-64-3、Rapamycin CAS 53123-88-9、Torin 1 CAS 1222998-36-8、AZD8055 CAS 1009298-09-2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

GATSL2阻害剤は、GATSL2タンパク質を標的とし、mTORC1シグナル伝達経路における負の制御因子としてのその役割を効果的に阻害するよう、専門的に設計された特殊な化合物のクラスである。これらの阻害剤は、GATSL2がGATOR複合体内で相互作用しているところを狙い、ピンポイントで作用する。GATSL2がCASTOR1とホモダイマーあるいはヘテロダイマーを形成するのを阻害するか、あるいはGATSL2がGATOR2サブコンプレックスに結合して阻害する能力を阻害することによって、これらの化合物はmTORC1に対するタンパク質の影響を正確に調節する。低分子あるいはその他の非ペプチド性薬剤がこのクラスの骨格を形成し、細胞の障壁を巧みに通り抜け、GATSL2がその機能を発揮する細胞質ドメインに到達する。

機能的なレベルでは、GATSL2阻害剤は多様な作用機序を持ち、それぞれがGATSL2の制御的役割の特定の側面を妨害するように調整されている。あるものはGATSL2とCASTOR1の二量体化を選択的に阻害し、それによってアルギニンレベルを感知する能力に直接影響を与え、その結果mTORC1を制御する。他の化合物は、GATSL2とGATOR2サブコンプレックスとの相互作用部位を標的とし、mTORC1に対する阻害作用を効果的に解除するかもしれない。いずれのシナリオにおいても、阻害剤はGATSL2の影響を中和することによって、細胞内シグナル伝達ダイナミクスを変化させる役割を果たす。このような化合物は通常、細胞質コンパートメントへの効果的な送達を確実にするために高い細胞透過性を提供し、また持続的な作用のために代謝安定性を特徴とする。このような詳細なメカニズムにより、GATSL2阻害剤は、mTORC1経路の主要な制御成分のひとつに作用することで、mTORC1経路を調節するアプローチを提供することに成功している。