FBXO46 Inibidores

Os inibidores comuns da FBXO46 incluem, entre outros, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Lactacistina CAS 133343-34-7, inibidor da ubiquitina E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, MLN 4924 CAS 905579-51-3 e Bortezomib CAS 179324-69-7.

Os inibidores da FBXO46 representam uma classe de compostos que afectam o sistema ubiquitina-proteassoma (UPS), uma via em que a FBXO46 é um componente integral do complexo de ubiquitina ligase SCF E3. Estes inibidores funcionam principalmente impedindo a degradação de proteínas que a FBXO46 visa para ubiquitinação, afectando assim o seu papel na proteólise. Compostos como o MG132, a Lactacistina e o Bortezomib inibem a maquinaria de degradação proteasomal, resultando em níveis elevados de proteínas que, de outra forma, seriam ubiquitinadas e degradadas pelas acções da FBXO46. Esta acumulação de substratos leva a uma inibição funcional da FBXO46, uma vez que dificulta a capacidade da proteína para promover a degradação das suas proteínas alvo.

Além disso, o MLN4924 inibe a neddilação das proteínas Cullin, que é essencial para a ativação das ubiquitina ligases (CRLs) Cullin-RING E3, incluindo o complexo SCF de que a FBXO46 faz parte. Ao inibir este passo de ativação, o MLN4924 reduz indiretamente a atividade da ubiquitina ligase do FBXO46. Do mesmo modo, o PYR-41 tem como alvo a enzima activadora da ubiquitina E1, crucial para o passo inicial da conjugação da ubiquitina, reduzindo assim o processo global de ubiquitinação em que o FBXO46 participa. A IU1, ao inibir a USP14, pode elevar a taxa de degradação dos alvos do proteassoma, conduzindo potencialmente a um cenário em que a disponibilidade ou a eficiência da FBXO46 para se ligar e atingir novos substratos é reduzida devido à elevada rotação dos substratos existentes. A inibição da APC/C pelo ProTAME também afecta o equilíbrio da ubiquitinação na célula, o que pode levar indiretamente a uma diminuição da atividade da FBXO46 devido à alteração da disponibilidade de substratos. A Nutlin-3, ao estabilizar o p53, afecta potencialmente a transcrição de vários componentes do UPS, o que poderá ter efeitos subsequentes na funcionalidade da FBXO46.