Inhibiteurs FBXO41

Les inhibiteurs courants de FBXO41 comprennent, entre autres, le MLN 4924 CAS 905579-51-3, l'inhibiteur de l'ubiquitine E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, le MLN7243 CAS 1450833-55-2, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 et la Lactacystine CAS 133343-34-7.

Les inhibiteurs chimiques de FBXO41 ciblent différents aspects de la voie d'ubiquitination dans laquelle cette protéine joue un rôle clé. MLN4924, Pyr41, IX 207-887 et TAK-243 sont des produits chimiques qui inhibent des enzymes en amont essentielles au système ubiquitine-protéasome, ce qui a un impact indirect sur FBXO41. Le MLN4924 inhibe spécifiquement l'enzyme activatrice NEDD8, qui est vitale pour le processus de nédylation qui active le complexe SCF, un type de complexe E3 ubiquitine ligase auquel FBXO41 appartient. En bloquant cette étape d'activation, l'activité ubiquitine ligase de FBXO41 est compromise, ce qui entraîne une ubiquitination réduite de ses substrats spécifiques. Le Pyr41 et le IX 207-887 agissent en inhibant l'enzyme activatrice d'ubiquitine E1, essentielle pour l'étape initiale du processus d'ubiquitination. Sans cette activation, toute la cascade d'ubiquitination, y compris le marquage des protéines pour la dégradation, où FBXO41 fonctionne, est interrompue. De même, TAK-243 perturbe l'enzyme d'activation de l'ubiquitine E1, ce qui affecte le processus d'ubiquitination et, par conséquent, la fonction de FBXO41.

Les inhibiteurs du protéasome comme le MG132, la Lactacystine, le Bortezomib, l'Epoxomicine, le Carfilzomib, l'Oprozomib et la Clasto-Lactacystine β-lactone exercent leurs effets inhibiteurs sur FBXO41 en empêchant la dégradation des substrats polyubiquitinés. Ces inhibiteurs ciblent spécifiquement les sous-unités protéasomales, ce qui entraîne l'accumulation de protéines polyubiquitinées dans la cellule. Cette accumulation peut avoir un effet en retour sur l'activité de FBXO41, car l'accumulation de substrats peut entraver la capacité de FBXO41 à marquer d'autres protéines pour les dégrader, ce qui inhibe effectivement son rôle fonctionnel dans la cellule. Par exemple, le bortézomib et son nom de référence Velcade, ainsi que le carfilzomib et l'oprozomib, se lient au protéasome et bloquent ses fonctions protéolytiques, ce qui a un effet direct sur le renouvellement des protéines ubiquitinées par FBXO41. La Clasto-Lactacystine β-lactone, la forme active de la Lactacystine, se lie de manière irréversible au protéasome, ce qui amplifie l'inhibition de la voie de dégradation, influençant ainsi l'activité de FBXO41 en empêchant l'élimination de ses cibles ubiquitinées. Grâce à ces mécanismes, les substances chimiques sélectionnées peuvent inhiber efficacement la fonction de FBXO41 en perturbant les différentes étapes des voies d'ubiquitination et de dégradation protéasomique.