CREBRF Ativadores

Os activadores CREBRF comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, o lítio CAS 7439-93-2, o ácido oleico CAS 112-80-1 e o ácido palmítico CAS 57-10-3.

O CREBL2 pode iniciar uma cascata de eventos intracelulares que conduzem à sua fosforilação e ativação. A forskolina actua diretamente sobre a adenilil ciclase, uma enzima que converte o ATP em AMP cíclico (AMPc), que por sua vez ativa a proteína quinase A (PKA). Sabe-se que a PKA fosforila o CREBL2, modulando assim potencialmente a sua atividade. Do mesmo modo, o isoproterenol, um agonista beta-adrenérgico, e a epinefrina, uma catecolamina natural, ligam-se aos receptores beta-adrenérgicos, que estão ligados às proteínas Gs. Esta interação estimula a produção de AMPc pela adenilil ciclase. O aumento dos níveis de AMPc leva à ativação da PKA, que também pode ter como alvo o CREBL2. A dopamina e o glucagon, ao activarem os respectivos receptores acoplados à proteína Gs, iniciam um processo semelhante de ativação da PKA mediada pelo AMPc, com subsequente fosforilação do CREBL2. A terbutalina e o salbutamol, ambos agonistas beta2-adrenérgicos, exemplificam ainda mais este mecanismo, activando os receptores beta2-adrenérgicos e promovendo a fosforilação do CREBL2 mediada por PKA.

Para além destes activadores directos, vários compostos podem aumentar o AMPc intracelular através da inibição da sua degradação. O IBMX, um inibidor não específico da fosfodiesterase, e o Rolipram, um inibidor seletivo da fosfodiesterase 4, impedem a degradação do AMPc, conduzindo indiretamente a uma ativação sustentada da PKA e à fosforilação do CREBL2. A prostaglandina E1 (PGE1) actua através dos seus receptores, EP2 e EP4, para ativar as proteínas Gs e a subsequente via mediada pela adenilil ciclase. A histamina, através do recetor H2, também aumenta os níveis de cAMP, facilitando assim o papel da PKA na regulação do CREBL2. A anisomicina, embora diferente na sua ação primária como inibidor da síntese proteica, é capaz de ativar proteínas cinases activadas pelo stress, como a JNK, que podem fosforilar membros da família CREB, incluindo o CREBL2, embora através de uma via distinta do eixo AMPc-PKA.