caspase-13 Inibitori

Gli inibitori comuni della caspasi-13 includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, l'inibitore della caspasi-3 CAS 210344-95-9, l'inibitore della caspasi-8 II CAS 210344-98-2, Q-VD-OPH CAS 1135695-98-5, Emricasan CAS 254750-02-2 e VX-765 CAS 273404-37-8.

Gli inibitori chimici della caspasi-13 possono influenzare la sua attività in vari modi, a seconda delle interazioni molecolari e dei processi specifici che prendono di mira. Z-DEVD-FMK, Z-VDVAD-FMK, Z-LEHD-FMK e Z-IETD-FMK sono tutti inibitori a base di peptidi che imitano i substrati naturali delle caspasi. Questi inibitori si legano in modo irreversibile alla cisteina del sito attivo della caspasi-13, fondamentale per la sua attività di proteasi. Lo Z-DEVD-FMK, ad esempio, è tradizionalmente noto per la sua forte affinità con la caspasi-3, ma può inibire anche la caspasi-13 grazie alla somiglianza dei siti di riconoscimento del substrato tra queste caspasi. Z-VDVAD-FMK agisce in modo simile, modificando covalentemente il sito attivo e impedendo così alla caspasi-13 di tagliare i suoi substrati specifici, con conseguente inibizione del suo ruolo nell'apoptosi. Z-LEHD-FMK agisce a monte legandosi alla caspasi-9, che è un noto iniziatore della cascata di caspasi che, in ultima analisi, attiva la caspasi-13. L'inibizione della caspasi-9 ostacola quindi l'attivazione della caspasi-13. Z-IETD-FMK ha come bersaglio la caspasi-8, una proteasi in grado di attivare la forma proenzimatica della caspasi-13 e, ostacolando questa attivazione, inibisce indirettamente la caspasi-13.

Altri inibitori, come Q-VD-OPh, Emricasan e VX-765, hanno un più ampio spettro di inibizione delle caspasi. Q-VD-OPh può inibire la caspasi-13 legandosi direttamente al suo sito attivo, impedendo la scissione proteolitica dei suoi substrati. Emricasan impedisce la formazione dell'apoptosoma, evitando così la successiva attivazione della caspasi-13. VX-765 inibisce selettivamente la caspasi-1, che è coinvolta nella via dell'inflammasoma; così facendo, può inibire indirettamente l'attivazione della caspasi-13, in quanto la via dell'inflammasoma è nota per attivare le caspasi a valle, come la caspasi-13. Altri inibitori chimici come Crizotinib, Parthenolide, PD98059, SB203580 e SP600125 hanno come bersaglio diverse vie di segnalazione che influenzano indirettamente l'attività della caspasi-13. Crizotinib, inibendo il linfoma anaplastico a grandi cellule ALK-positivo, può ridurre l'attivazione delle caspasi a valle, tra cui la caspasi-13. Il partenolide ha come bersaglio la via NF-kB, un regolatore cruciale dell'apoptosi, e così facendo modula le vie cellulari che controllano l'attivazione delle caspasi, portando a una diminuzione dell'attivazione della caspasi-13. PD98059, SB203580 e SP600125 inibiscono varie chinasi come MEK, p38 MAPK e JNK, rispettivamente, che fanno parte delle vie di segnalazione coinvolte nella risposta allo stress e nell'apoptosi. La loro inibizione può portare a una riduzione dell'attivazione della caspasi-13, poiché questa proteina si trova a valle di queste cascate di segnalazione. Mirando a queste vie, i composti possono ridurre gli eventi cellulari che portano all'attivazione della caspasi-13, inibendo così funzionalmente la caspasi-13.