20S Proteasome β1 Aktivatoren

Gängige 20S Proteasome β1 Activators sind unter underem Betulinic Acid CAS 472-15-1, Disulfiram CAS 97-77-8, Withaferin A CAS 5119-48-2, Oleanolic Acid CAS 508-02-1 und Celastrol, Celastrus scundens CAS 34157-83-0.

Die chemische Klasse der 20S-Proteasom-β1-Aktivatoren umfasst eine Vielzahl von Verbindungen, die die Aktivität der β1-Untereinheit des 20S-Proteasom-Komplexes entweder durch direkte Interaktion oder durch die Modulation zellulärer Signalwege, die die Expression und Funktionalität des Proteasoms steuern, erhöhen. Diese Aktivatoren üben ihre Wirkung vor allem durch die Hochregulierung von Proteasom-Untereinheiten über transkriptionelle Aktivierungswege aus, wie den Nrf2-ARE-Weg, der ein gut charakterisierter Mechanismus für die Induktion der Proteasom-Untereinheitsexpression ist. Verbindungen wie Betulinsäure, Oleanolsäure, Curcumin, Sulforaphan, Resveratrol und Epigallocatechingallat erleichtern die Freisetzung von Nrf2 aus seinem Inhibitor Keap1, wodurch die Transkription von Genen, die für die Proteasom-Untereinheiten kodieren, verstärkt wird, wodurch die proteolytische Aktivität der β1-Untereinheit des 20S-Proteasoms erhöht wird.

Andere Aktivatoren, wie Celastrol und Disulfiram, wirken über andere Mechanismen, einschließlich der Induktion einer Hitzeschockreaktion bzw. der direkten Bindung an das Proteasom. Die Aktivierung von HSF1 durch Celastrol führt zu einer verstärkten Transkription von Hitzeschockproteinen und Proteasom-Untereinheiten, während Disulfiram in Gegenwart von Kupfer direkt mit der β1-Untereinheit interagieren kann, um deren proteolytische Aktivität zu verstärken. Darüber hinaus sind Verbindungen wie MG132, obwohl sie in erster Linie Proteasom-Inhibitoren sind, in der Lage, die β1-Untereinheit des 20S-Proteasoms bei subinhibitorischen Konzentrationen vorübergehend zu aktivieren. Diese Reihe von Molekülen zeigt die komplizierte Regulierung der Proteasom-Aktivität und verdeutlicht die verschiedenen chemischen Einheiten, die diesen wichtigen Proteinkomplex aktivieren.