UBC Inibidores

Os inibidores comuns do UBC incluem, entre outros, o inibidor da ubiquitina E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, a lactacistina CAS 133343-34-7, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, o MLN 4924 CAS 905579-51-3 e o IU1 CAS 314245-33-5.

Os inibidores químicos da enzima conjugadora de ubiquitina (UBC) visam vários aspectos da via de ubiquitinação para conseguir uma inibição funcional. O PYR-41, um inibidor da enzima activadora da ubiquitina E1, impede o passo inicial da ativação da ubiquitina, que é um pré-requisito para a UBC catalisar a subsequente transferência de ubiquitina. Ao impedir a ativação da ubiquitina, o PYR-41 interrompe toda a cascata de ubiquitinação, inibindo assim o papel da UBC na marcação das proteínas para degradação. Do mesmo modo, o MLN4924 inibe a enzima activadora NEDD8, que é essencial para a ativação das E3 ligases. Uma vez que as E3 ligases são responsáveis pela transferência final da ubiquitina da UBC para as proteínas substrato, a sua inibição pelo MLN4924 impede, por sua vez, a participação efectiva da UBC na ubiquitinação das proteínas. A ubistatina A bloqueia especificamente o reconhecimento de proteínas polubiquitinadas pelo proteassoma, levando a um congestionamento na via ubiquitina-proteassoma. Este congestionamento pode inibir indiretamente a UBC, reduzindo a sua capacidade de se ligar e ubiquitinar novos substratos devido à acumulação de proteínas ubiquitinadas que aguardam degradação.

Para além destes, outros produtos químicos, como o MG132, o bortezomib e a lactacistina, são inibidores do proteassoma que criam um estrangulamento na via ao impedir a degradação de proteínas marcadas com ubiquitina. Esta acumulação pode saturar o sistema de ubiquitina, conduzindo a uma inibição funcional da UBC, uma vez que se torna cada vez mais difícil para a UBC encontrar ubiquitina disponível para marcar as proteínas. Os inibidores das enzimas deubiquitinantes, tais como IU1, PR-619, HBX 19818, NSC 632839 e G5, modulam ainda mais o sistema ubiquitina-proteassoma. Ao inibir estas enzimas, estes produtos químicos provocam um aumento das proteínas ubiquitinadas, o que pode limitar a reciclagem da ubiquitina e a disponibilidade de ubiquitina livre para utilização pela UBC. Isto resulta numa inibição indireta da atividade da UBC, uma vez que a enzima conjugadora de ubiquitina depende de um fornecimento constante de ubiquitina para se ligar aos resíduos de lisina nas proteínas substrato.