TCR C β Inibidores

Os inibidores comuns do TCR C β incluem, entre outros, a ciclosporina A CAS 59865-13-3, o FK-506 CAS 104987-11-3, a rapamicina CAS 53123-88-9, o PP 2 CAS 172889-27-9 e o dasatinib CAS 302962-49-8.

Os inibidores do TCR Cβ englobam uma gama de compostos que interferem com vários componentes da cascata de sinalização do recetor de células T, embora indiretamente. Estes efeitos inibitórios são conseguidos através da modulação de diferentes cinases, fosfatases e outras moléculas de sinalização que são essenciais para a ativação completa das células T após o reconhecimento do antigénio pelo TCR. Os alvos primários destes inibidores incluem intermediários de sinalização como as tirosina cinases, calcineurina, mTOR, MEK, JNK, p38 MAP quinase, PI3K e factores de transcrição como o NF-κB. Os inibidores do TCR Cβ exercem os seus efeitos inibitórios interagindo com imunofilinas para formar complexos que inibem a calcineurina, uma fosfatase crítica para a desfosforilação do fator nuclear das células T activadas (NFAT), que é essencial para a transcrição da IL-2 e de outras citocinas. Em contrapartida, o macrólido rapamicina forma um complexo com a FKBP12 que visa especificamente a mTOR, uma quinase crucial para a progressão e a proliferação do ciclo celular. Esta interrupção do ciclo celular afecta a expansão clonal das células T após a ativação pelo TCR.

Os inibidores do TCR Cβ têm como alvo as cinases da família Src, que se encontram entre as primeiras moléculas de sinalização a serem activadas após a ativação do TCR e são responsáveis pelo início de múltiplas vias de sinalização a jusante. A inibição das cinases Src pode, portanto, impedir a cascata de eventos necessários para a ativação das células T. Do mesmo modo, estes inibidores actuam a jusante para impedir a ativação da ERK, outra quinase que desempenha um papel fundamental na transmissão de sinais do TCR para o núcleo, com impacto na ativação, diferenciação e sobrevivência das células T. Além disso, as vias da JNK e da p38 MAP quinase, que podem ser inibidas por inibidores do TCR Cβ, respetivamente, são importantes para a produção de diferentes subconjuntos de citocinas e estão envolvidas na diferenciação das células T. Ao inibir estas cinases, os produtos químicos podem prejudicar a capacidade de as células T responderem adequadamente à estimulação antigénica. Em suma, os inibidores do TCR Cβ incluem um grupo diversificado de compostos que inibem as vias de sinalização relacionadas com o TCR em vários pontos da transdução de sinal. Estes inibidores actuam numa variedade de enzimas e moléculas de sinalização que retransmitem e amplificam os sinais do complexo TCR, afectando, em última análise, os resultados funcionais da ativação das células T.