RCAN2 Ativadores

Os activadores comuns do RCAN2 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o cloridrato de isoproterenol CAS 51-30-9, o IBMX CAS 28822-58-4, o rolipram CAS 61413-54-5 e a anisomicina CAS 22862-76-6.

Os activadores químicos do RCAN2 podem envolver-se numa variedade de mecanismos celulares para provocar um aumento da sua atividade. A forskolina é conhecida por ativar diretamente a adenilato ciclase, que catalisa a conversão de ATP em AMP cíclico (cAMP). A elevação dos níveis de AMPc na célula pode subsequentemente ativar a proteína quinase A (PKA). Uma vez activada, a PKA pode atingir vários substratos, incluindo o RCAN2, através da fosforilação, promovendo assim a sua ativação. Esta via também é activada pelo isoproterenol, um agonista beta-adrenérgico, que se liga aos receptores beta-adrenérgicos, estimulando a adenilato ciclase para aumentar a produção de AMPc. Tal como acontece com a forskolina, a ativação resultante da PKA pode levar à fosforilação e à ativação funcional do RCAN2. Um outro produto químico, o IBMX, actua inibindo as fosfodiesterases, que são enzimas responsáveis pela degradação do AMPc. Por conseguinte, a inibição da fosfodiesterase pelo IBMX resulta num aumento dos níveis de AMPc e na subsequente ativação da PKA, o que pode levar à ativação do RCAN2 através da fosforilação.

Além disso, o Rolipram, que inibe especificamente a fosfodiesterase 4, também provoca uma acumulação de AMPc com o mesmo resultado final de ativação do RCAN2 mediada por PKA. O forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) ativa a proteína quinase C (PKC), que é outra quinase que pode fosforilar o RCAN2, levando à sua ativação. A modulação dos níveis de cálcio intracelular é outra via através da qual o RCAN2 pode ser ativado. A ionomicina, ao aumentar a concentração de cálcio intracelular, pode ativar a calcineurina, uma proteína fosfatase dependente de cálcio/calmodulina. A calcineurina activada pode desfosforilar o RCAN2, levando à sua ativação num mecanismo de feedback negativo. Do mesmo modo, a tapsigargina aumenta os níveis de cálcio intracelular através da inibição da bomba SERCA, conduzindo indiretamente à ativação da calcineurina, que pode então ativar o RCAN2. A cloroquina, ao alcalinizar as vesículas intracelulares e afetar a homeostase do cálcio, também pode levar à ativação do RCAN2 mediada pela calcineurina. A calicilina A, ao inibir as proteínas fosfatases, como a PP1 e a PP2A, pode provocar a hiperfosforilação de proteínas reguladoras que controlam a ativação do RCAN2. Por último, o Dibutiril-AMP (db-AMP), um análogo sintético do AMPc, pode difundir-se facilmente nas células e imitar a ação do AMPc, activando assim a PKA e conduzindo potencialmente à fosforilação e ativação do RCAN2. Cada uma destas substâncias químicas, através das suas interacções distintas com as vias celulares, converge para a ativação do RCAN2 através da modulação dos estados de fosforilação ou da alteração da sinalização do cálcio e da atividade da fosfatase.