POLR2D Ativadores

Os activadores comuns POLR2D incluem, entre outros, Amilorida CAS 2609-46-3, DRB CAS 53-85-0, Tricostatina A CAS 58880-19-6, Flavopiridol CAS 146426-40-6 e Cloridrato de I-BET 151 CAS 1300031-49-5 (sal não HCl).

Os activadores químicos da POLR2D actuam através de uma variedade de mecanismos para influenciar a atividade desta subunidade da RNA polimerase II. A amilorida funciona através da inibição dos canais de sódio, levando a um aumento das concentrações intracelulares de sódio. Esta alteração no ambiente iónico celular pode aumentar a atividade da POLR2D como parte da resposta celular para manter a homeostase iónica. O DRB e o Flavopiridol, por outro lado, têm como alvo o processo de alongamento da transcrição. O DRB inibe o fator de elongação positiva da transcrição b (P-TEFb), que é essencial para a ativação da RNA polimerase II. Esta inibição resulta numa ativação compensatória do POLR2D para manter os processos de transcrição essenciais. Do mesmo modo, o flavopiridol inibe a CDK9 no complexo P-TEFb, o que leva à libertação da RNA polimerase II em pausa, aumentando subsequentemente a atividade do POLR2D à medida que a transcrição é retomada.

Outros activadores químicos influenciam a estrutura da cromatina e a expressão genética, afectando assim a atividade do POLR2D. A tricostatina A, por exemplo, inibe as histonas desacetilases, resultando numa configuração de cromatina mais aberta que facilita o acesso do POLR2D ao ADN para a transcrição. O I-BET151 e o JQ1 perturbam a interação entre as histonas acetiladas e os bromodomínios, aumentando o recrutamento do complexo da RNA polimerase II, que inclui o POLR2D, para a cromatina. O C646 inibe seletivamente a histona acetiltransferase p300, conduzindo a alterações transcricionais que podem aumentar o recrutamento e a ativação do POLR2D. O BIX-01294 inibe a histona metiltransferase G9a, alterando a cromatina de uma forma que pode aumentar a atividade do POLR2D. O MG132, um inibidor do proteassoma, resulta na acumulação de proteínas, algumas das quais podem interagir com o POLR2D e activá-lo. A cicloheximida bloqueia a síntese proteica, conduzindo a um aumento da atividade transcricional que inclui a ativação do POLR2D. Por último, o VP16 causa danos no ADN, activando o POLR2D como parte da resposta celular para transcrever genes de reparação do ADN, e a piridostatina estabiliza as estruturas G-quadruplex, desafiando a progressão da RNA polimerase II e conduzindo subsequentemente à ativação do POLR2D para resolver estas estruturas e continuar a transcrição.