POLR2D Inhibitoren

Gängige POLR2D Inhibitors sind unter underem α-Amanitin CAS 23109-05-9, Triptolide CAS 38748-32-2, DRB CAS 53-85-0, Actinomycin D CAS 50-76-0 und Cordycepin CAS 73-03-0.

Chemische Inhibitoren der RNA-Polymerase II (Pol II)-Untereinheit POLR2D nutzen verschiedene Mechanismen, um den Transkriptionsprozess zu behindern. α-Amanitin beispielsweise wirkt direkt auf Pol II, indem es daran bindet und das Enzym an der Transkription von DNA in Boten-RNA (mRNA) hindert. Diese Bindung ist hochspezifisch und führt zu einer starken Hemmung der Aktivität des Enzyms.. Die Wirkung von α-Amanitin zeigt eine tiefgreifende Wirkung auf die Funktion der POLR2D-Untereinheit, da POLR2D ein wesentlicher Bestandteil des Pol-II-Komplexes ist. Triptolid hingegen greift in die Transkriptionsmaschinerie ein, indem es kovalent an die XPB-Untereinheit des Transkriptionsfaktor-IIH-Komplexes (TFIIH) bindet, der für die Transkriptionsinitiierung entscheidend ist. Diese Bindung unterbricht den Zusammenbau und die Stabilität des Initiationskomplexes und hemmt so die Transkriptionsaktivität von Pol II.

Andere Verbindungen wie DRB, Actinomycin D und Cordycepin weisen zusätzliche einzigartige Wirkmechanismen auf. DRB wirkt durch die Blockierung der Phosphorylierung der C-terminalen Domäne (CTD) der größten Untereinheit von Pol II, die für die Elongation von Transkripten unerlässlich ist. Dies wirkt sich auf POLR2D aus, indem es das Fortschreiten der Polymerase entlang der DNA stoppt. Actinomycin D übt seine hemmende Wirkung aus, indem es am Transkriptionsinitiationskomplex in die DNA interkaliert und dadurch die Elongationsphase der Transkription durch die RNA-Polymerase II verhindert. Cordycepin, ein Nukleosidanalogon, beendet die Elongation der mRNA-Kette durch Einbau in die wachsende RNA-Kette. Dies führt zu einem vorzeitigen Abbruch des Transkriptionsprozesses und beeinträchtigt damit indirekt die Rolle von POLR2D. Tagetitoxin schließlich bindet an den Transkriptionsinitiationskomplex und stabilisiert ihn, wodurch der Übergang in die Elongationsphase verhindert wird, die für die Aktivität von POLR2D im Transkriptionsprozess unerlässlich ist. Jeder dieser Inhibitoren behindert durch unterschiedliche Wechselwirkungen mit der POLR2D-Untereinheit oder assoziierten Komplexen effektiv den gesamten Transkriptionsprozess, der von der RNA-Polymerase II durchgeführt wird.