MARCH2 Ativadores

Os activadores MARCH2 comuns incluem, mas não se limitam a, Forskolin CAS 66575-29-9, IBMX CAS 28822-58-4, PMA CAS 16561-29-8, Ionomycin, ácido livre CAS 56092-81-0 e LY 294002 CAS 154447-36-6.

Os activadores MARCH2 são um conjunto de entidades químicas que aumentam indiretamente a função de ubiquitina ligase do MARCH2 através de uma variedade de modificações da sinalização intracelular. A forskolina e o IBMX elevam os níveis de AMPc, promovendo indiretamente a ativação da proteína quinase A (PKA), que pode levar a eventos de fosforilação que aumentam a atividade do MARCH2. O PMA ativa a proteína quinase C (PKC), que pode afetar o MARCH2 através da fosforilação de proteínas que interagem com ele. Do mesmo modo, os ionóforos de cálcio, como a ionomicina e o A23187, aumentam o cálcio intracelular, o que pode ativar vias de sinalização dependentes do cálcio que podem interagir com os processos de ubiquitinação do MARCH2. A inibição da PI3K pelo LY294002 e da mTOR pela rapamicina altera a sinalização celular de formas que podem melhorar a função do MARCH2 na autofagia e na ubiquitinação, respetivamente.

Paralelamente, os factores de stress proteostáticos, como o MG-132, a Brefeldina A, a Cloroquina e a Tunicamicina, modificam o ambiente celular para aumentar potencialmente a utilização da atividade da E3 ligase do MARCH2. O MG-132 impede a degradação proteasómica de proteínas ubiquitinadas, aumentando possivelmente a procura funcional de MARCH2. A brefeldina A perturba as funções do aparelho de Golgi, o que poderia aumentar o papel do MARCH2 na degradação de proteínas membranares. A inibição da fusão autofagossoma-lisossoma pela cloroquina pode levar a um aumento compensatório da atividade do MARCH2 para gerir os processos autofágicos. Por último, o stress do ER induzido pela tunicamicina e a elevação dos níveis de cálcio citosólico pela tapsigargina podem desencadear vias celulares em que a atividade da ubiquitina ligase do MARCH2 é essencial para a degradação de proteínas mal dobradas e para a regulação das proteínas de sinalização do cálcio. Através destes diversos mecanismos, cada ativador facilita indiretamente o reforço do papel da MARCH2 nos processos de ubiquitinação celular sem modificar diretamente os seus níveis de expressão ou exigir a ativação direta da própria proteína.