HCN3 Ativadores

Os activadores comuns do HCN3 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, a milrinona CAS 78415-72-2, a cilostamida (OPC 3689) CAS 68550-75-4, o IBMX CAS 28822-58-4 e o ZD 7288 CAS 133059-99-1.

Os activadores HCN3 consistem numa variedade de compostos químicos que aumentam a atividade funcional dos canais HCN3, principalmente através da modulação dos níveis de nucleótidos cíclicos intracelulares. A forskolina, ao estimular diretamente a adenilato ciclase, aumenta os níveis de AMPc, que por sua vez ativa a PKA; a fosforilação pela PKA aumenta a probabilidade de abertura do HCN3, aumentando assim a sua corrente de pacemaker. Da mesma forma, a Milrinona e a Cilostamida, ao inibirem a fosfodiesterase 3, impedem a degradação do AMPc, levando à fosforilação mediada pela PKA e ao aumento da atividade do HCN3. O IBMX, outro inibidor da fosfodiesterase, eleva os níveis de AMPc de forma não selectiva, atingindo o mesmo objetivo. Por outro lado, o ZD7288, embora seja tipicamente um inibidor, em determinadas dosagens estabiliza o HCN3 no seu estado aberto, aumentando paradoxalmente a sua corrente. O nicorandil, actuando como dador de óxido nítrico, pode influenciar indiretamente a atividade do HCN3 através de interacções da via GMPc-AMP. O dibutiril-AMP, um análogo estável do AMPc, contorna a necessidade de ativação da adenilato ciclase, activando diretamente a PKA e aumentando a atividade do HCN3.

A vinpocetina, o sildenafil, o SKF-94120, o rolipram e a anagrelida facilitam o aumento dos níveis de nucleótidos cíclicos, embora através de mecanismos diferentes. A vinpocetina inibe a fosfodiesterase 1, enquanto o sildenafil se concentra na fosfodiesterase 5, levando ambos à acumulação de AMPc e GMPc; esta acumulação pode aumentar indiretamente a atividade do HCN3 através da fosforilação da PKA. O SKF-94120 aumenta diretamente o AMPc, conduzindo a uma ativação semelhante da PKA e subsequente fosforilação do HCN3, aumentando assim a sua eficácia de pacemaker. O rolipram, com a sua especificidade para a fosfodiesterase 4, aumenta o AMPc no cérebro, aumentando a atividade do HCN3 na sinalização neuronal através da PKA. A anagrelida, outro inibidor da fosfodiesterase 3, aumenta os níveis de AMPc e ativa a PKA, culminando na regulação positiva da atividade do canal HCN3. Em conjunto, estes compostos potenciam a atividade funcional do HCN3, convergindo no eixo de sinalização AMPc-PKA e assegurando a fosforilação e ativação dos canais HCN3, crucial para o seu papel na ritmicidade cardíaca e neuronal, sem alterar os seus níveis de expressão.