C8α Inibidores

Os inibidores C8α comuns incluem, entre outros, o mesilato de nafamostato CAS 82956-11-4, a ciclosporina A CAS 59865-13-3 e a andrographolide CAS 5508-58-7.

Os inibidores químicos da C8α funcionam interferindo com a cascata do complemento em vários pontos estratégicos, impedindo efetivamente a participação da proteína no complexo de ataque à membrana (MAC). O eculizumab, ao ligar-se à C5, impede a sua divisão em C5a e C5b, um passo fundamental necessário para a formação do MAC que recruta a C8α. A compstatina segue uma lógica semelhante, mas actua mais cedo na via; impede a divisão de C3, interrompendo assim a sequência de eventos que levaria à ativação e montagem do complexo C5b-8 necessário para a incorporação de C8α no MAC. O PMX205 e o Avacopan são ambos antagonistas do recetor C5a que, ao bloquearem a sinalização subsequentes, impedem indiretamente o recrutamento e a atividade funcional do C8α no MAC. O mesilato de nafamostato, aproveitando o seu amplo espetro de inibição da serina protease, bloqueia a formação da C5 convertase, que é crítica para a divisão do C5 e, consequentemente, para o recrutamento de C8α.

Ainda nesta linha de inibição, o K76 COOH e o ARC1905 inibem a formação e a função do complexo C5 convertase, impedindo novamente a divisão de C5 e o subsequente recrutamento de C8α para o MAC. A benzilamina, através da sua atividade como inibidor da serina protease, pode impedir indiretamente a montagem do complexo C5b-8 que recruta C8α, inibindo as proteases envolvidas na divisão de C5. O ecallantide tem como alvo a calicreína, outra protease na via de ativação do complemento, que, se inibida, impediria a divisão de C5 e, assim, o envolvimento de C8α no MAC. A ciclosporina A tem um efeito indireto ao ligar-se à ciclofilina, que está associada à inibição da C3 convertase e aos efeitos subsequentes a jusante, que incluem a prevenção do recrutamento de C8α para o MAC em formação. Por último, a andrographolide visa a via NF-κB, que está envolvida na regulação da transcrição do fator de complemento. Ao inibir esta via, a divisão de C5 é reduzida, o que, por sua vez, inibe indiretamente o recrutamento de C8α para o MAC, destacando uma abordagem única ao visar factores de transcrição reguladores ascendentes à cascata de ativação do complemento.