ARA55 Inibidores

Os inibidores comuns do ARA55 incluem, entre outros, a Bisindolilmaleimida I (GF 109203X) CAS 133052-90-1, LY 294002 CAS 154447-36-6, U-0126 CAS 109511-58-2, SB 203580 CAS 152121-47-6 e SP600125 CAS 129-56-6.

Os inibidores químicos do ARA55 actuam através de vários mecanismos para interromper as actividades funcionais desta proteína. A bisindolilmaleimida tem como alvo a proteína quinase C, uma enzima importante nas vias de sinalização que influenciam a atividade da ARA55. Ao inibir a PKC, a bisindolilmaleimida reduz a fosforilação da ARA55, o que leva à diminuição da sua função. Do mesmo modo, o LY294002 inibe as fosfoinositídeo 3-quinases, que são reguladores a montante das vias em que o ARA55 está envolvido. Esta inibição resulta numa diminuição da ativação do ARA55. O U0126 adopta uma abordagem diferente, visando a MEK1/2, enzimas da via MAPK/ERK, com as quais o ARA55 interage. A inibição de MEK pelo U0126 suprime a fosforilação de ARA55 mediada por ERK. O SB203580 e o SP600125 inibem a p38 MAPK e a JNK, respetivamente, ambas cinases que podem regular o ARA55 através da fosforilação. A sua inibição leva à redução da fosforilação e consequente diminuição da atividade do ARA55.

Além disso, o gefitinib tem como alvo a tirosina quinase EGFR, que, após ativação, pode iniciar várias vias a jusante que envolvem o ARA55. Ao impedir a fosforilação do EGFR, o gefitinib reduz indiretamente o estado de fosforilação do ARA55. O sorafenib, um inibidor de multi-quinase, afecta a via RAF/MEK/ERK, entre outras, que estão associadas à atividade do ARA55. A inibição pelo sorafenib resulta assim numa redução da atividade do ARA55. O Imatinib, que inibe a tirosina quinase BCR-ABL, também influencia o estado de fosforilação do ARA55, levando a uma diminuição da sua atividade. A triciribina e a rapamicina actuam mais a jusante; a triciribina inibe a AKT, uma quinase envolvida nas vias reguladoras do ARA55, enquanto a rapamicina inibe a mTOR, um regulador central do crescimento celular e da síntese proteica que afecta a atividade do ARA55. O WZ4003 e o sunitinib têm como alvo as cinases NUAK e as cinases de tirosina de receptores múltiplos, respetivamente, influenciando ambas a fosforilação e a função do ARA55. Através destas acções inibitórias variadas mas específicas, os inibidores químicos contribuem coletivamente para a modulação da atividade do ARA55.