TBC1D1阻害剤

一般的なTBC1D1阻害剤としては、LY 294002 CAS 154447-36-6、Wortmannin CAS 19545-26-7、Rapamycin CAS 53123-88-9、SB 203580 CAS 152121-47-6およびSTO-609 CAS 52029-86-4が挙げられるが、これらに限定されない。

TBC1D1阻害剤は、TBC1D1の機能に直接的または間接的に影響を与える主要な細胞内シグナル伝達カスケードを標的とすることでその活性を示す。例えば、LY294002とWortmanninはPI3K阻害剤であり、Aktの活性化を阻害する。Akt活性が低下すると、TBC1D1のリン酸化が上昇し、GTPase活性化タンパク質（Rab-GAP）活性が制限され、GLUT4の細胞表面への移動が損なわれる。別の角度から見ると、ラパマイシンによるmTORC1阻害は、TBC1D1のリン酸化を低下させ、14-3-3タンパク質との相互作用制御に影響を及ぼす。STO-609や化合物CのようなAMPK阻害剤は、通常Rab-GAP機能を調節するプロセスであるTBC1D1のリン酸化状態を破壊し、GLUT4のようなグルコーストランスポーターのトランスロケーションを変化させる。

これらの化学物質の活性は、TBC1D1の機能を制御するために複数の経路がどのように相互作用しているかについての微妙な理解を示唆している。BAY 11-7082のようなNF-κB阻害剤は、TBC1D1の発現をダウンレギュレートすることによって、その活性を調節することができるもう一つのレバーを提供し、阻害の明確なメカニズムを提供する。MK-2206のようなAktを標的とする化学物質は、TBC1D1のリン酸化を特異的に増加させ、グルコーストランスポーター輸送におけるその機能を制限する。さらに、GSK650394はSGKを阻害するので、TBC1D1のリン酸化に影響を与える並行経路を提供する。この解明は、TBC1D1が、その発現または翻訳後修飾のいずれかに影響を与えることによって調節できることを示しており、推測の域を出ることなく、細胞のグルコースホメオスタシスにおけるその機能を変化させる標的アプローチを示唆している。