SHPRH阻害剤

一般的なSHPRH阻害剤としては、Alsterpaullone CAS 237430-03-4、Olomoucine CAS 101622-51-9、Roscovitine CAS 186692-46-6、NU2058 CAS 161058-83-9およびNU6027 CAS 220036-08-8が挙げられるが、これらに限定されない。

SHPRHの化学的阻害剤は主に、SHPRHが細胞周期中にDNA修復の役割を果たすのに必要な細胞機構に介入することで機能する。Alsterpaullone、Olomoucine、Roscovitine、NU2058、NU6027、AT7519、CR8、SNS-032、Dinaciclib、Flavopiridol、Milciclib、およびR-roscovitineは、細胞周期の進行と制御に重要な酵素であるサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を阻害する化合物である。これらのCDKを阻害すると細胞周期が停止するため、SHPRHが細胞周期の特定の段階で通常活性化されるDNA修復プロセスにおいてその機能を実行できなくなる。例えば、アルスターパウロンとNU2058はCDKを標的とし、SHPRHが作用するチェックポイントで効果的に細胞周期の停止を引き起こし、間接的にタンパク質の活性を阻害する。オロモウシンとその類似体であるCR8、および密接に関連するR-ロスコビチンは、いずれもCDK1、CDK2、CDK5を選択的に阻害するという特徴を有している。CDK1、CDK2、CDK5は、細胞がG1/SおよびG2/Mチェックポイントを通過するために活性化されなければならないキナーゼであり、SHPRHが損傷DNAの修復に活性を示すことが知られている段階である。

さらに、SNS-032やFlavopiridolなどの化合物は、CDK7やCDK9など、細胞周期の進行に不可欠な転写調節にも関与する、より広範なCDKに対して阻害作用を発揮する。これらのキナーゼを阻害することにより、これらの化学物質は細胞周期の継続に必要なリン酸化事象を妨害し、その結果、間接的にDNA修復におけるSHPRHの機能を阻害する。強力なCDK阻害活性を有するジナシクリブと、複数のキナーゼを標的とするミルシクリブは、広範な細胞周期の阻害を実施する。このように細胞周期のキナーゼを包括的に阻害することで、SHPRHの活性は細胞周期と密接に関連しているため、細胞環境がSHPRHがDNA修復の責務を果たすのに好都合でないことを確実にする。