Sec62阻害剤

一般的なSec62阻害剤には、Thapsigargin CAS 67526-95-8、Tunicamycin CAS 11089-65-9、Eeyarestatin I CAS 4129 60-54-4、Brefeldin A CAS 20350-15-6、および MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6。

Sec62の化学的阻害剤は、小胞体（ER）のタンパク質合成と転位過程に関連する様々なメカニズムを通して、その機能を破壊することができる。タプシガルギンとシクロピアゾン酸は、小胞体/小胞体Ca2+ ATPアーゼ（SERCA）を標的とするこのような2つの阻害剤であり、カルシウムホメオスタシスの調節不全を引き起こす。このような細胞質カルシウム濃度の上昇は、Sec62が翻訳後に小胞体へ移行する際に依存するカルシウム依存的な過程を含めて、悪影響を及ぼす可能性がある。同様に、ゴシポールは小胞体ストレスを誘導し、その結果、Sec62のタンパク質転位機構を圧倒することによって、Sec62の機能を損なう可能性がある。一方、サルブリナールはeIF2αの脱リン酸化を阻害し、その結果、グローバルなタンパク質合成が減少し、Sec62がER内腔に移行するための新生ポリペプチドの利用可能性が制限される。

Eeyarestatin Iとその誘導体であるEerIは、p97 ATPaseと関連する脱ユビキチン化活性を標的とすることにより、ER関連分解（ERAD）経路を破壊する。Sec62はERAD経路において、ミスフォールディングしたタンパク質をERから細胞質に戻すという役割を担っているため、ERAD経路が阻害されるとその機能が損なわれる。ブレフェルジンAはまた、ERとゴルジ体間の輸送を阻害することによって、Sec62の活性を阻害する。これは、Sec62が部分的に依存している分泌経路の維持に不可欠なADPリボシル化因子（ARF）の阻害によって達成される。スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）は、小胞体内のタンパク質のミスフォールディングを増加させることによってこの効果を悪化させ、タンパク質の移動過程にストレスを加えることによって、間接的にSec62の機能を阻害する可能性がある。最後に、Ceapin-A7は小胞体ストレス応答に関与するATF6を標的とし、この転写因子を阻害することによって、小胞体ストレスを管理するSec62の役割を低下させることができる。チュニカマイシンのN-結合型グリコシル化を阻害するメカニズムもまた、Sec62の機能阻害に寄与している。グリコシル化の状態は、Sec62が関与するタンパク質のトランスロケーション過程に影響を与える可能性があるからである。MG-132は、ポリユビキチン化タンパク質の蓄積を引き起こすことで、これらの阻害剤の効果を複合化し、持続的な小胞体ストレスとSec62が管理するように設計されたシステムへの過負荷をもたらす。