R-ras3阻害剤

一般的なR-ras3阻害剤としては、特に、トリフルオロ酢酸塩FTI-277 CAS 170006-73-2（遊離塩基）、マンマイシンA CAS 52665-74-4、GGTI 298 CAS 1217457-86-7、ロナファルニブCAS 193275-84-2およびチピファルニブCAS 192185-72-1が挙げられる。

R-ras3の化学的阻害剤は、その活性化に不可欠な翻訳後修飾プロセスを標的とすることにより、このタンパク質の機能を調節する上で極めて重要な役割を果たしている。FTI-277、マヌマイシンA、ロナファルニブ、ティピファルニブ、L-744,832のようなファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）は、R-ras3にファルネシル基を結合させる酵素ファルネシルトランスフェラーゼを直接阻害する。この脂質修飾は、R-ras3が細胞膜に固定されるための重要なステップであり、R-ras3の適切な局在とそれに続くシグナル伝達カスケードに必須のイベントである。このファルネシル化を阻害することにより、これらの阻害剤はR-ras3が細胞膜と相互作用する能力を効果的に低下させ、その活性を抑制する。これらの阻害剤は、それぞれ異なる化学構造を持つにもかかわらず、R-ras3がその機能を発揮するのに不可欠なファルネシル基の付加を阻害するという共通のメカニズムを持つ。

さらに、R-ras3の阻害は、代替プレニル化経路の破壊によっても達成される。GGTI-298、GGTI-2133、GGTI-2147のような化合物は、ファルネシル化の非存在下でR-ras3をゲラニルゲラニル基で修飾できるもう一つの酵素であるゲラニルゲラニル基転移酵素を標的とする。これらの阻害剤は、1つの経路が阻害されても、R-ras3が完全に機能するための代替経路が利用できないようにする。さらに、ゾレドロン酸やアレンドロネートのような広域阻害剤は、ファルネシル基自体の生合成に関与する酵素であるファルネシル二リン酸合成酵素を阻害することによって上流に作用し、間接的にR-ras3のファルネシル化を抑制する。BMS-214662とGGTase I阻害剤はさらに、R-ras3の適切な局在と活性の抑制を確実にするために、それぞれの酵素を標的とすることによって、この阻害のランドスケープに貢献している。これらの阻害剤の集団的作用は、多様でありながら相互に関連したメカニズムにより、細胞内におけるR-ras3の機能的活性を強力に低下させる。