Prickle4阻害剤

一般的なPrickle4阻害剤としては、リチウムCAS 7439-93-2、SB-216763 CAS 280744-09-4、XAV939 CAS 284028-89-3、IWR-1-endo CAS 1127442-82-3およびJW 55 CAS 664993-53-7が挙げられるが、これらに限定されない。

Prickle4の化学的阻害剤は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路におけるその機能を弱めるために、様々なメカニズムで作用することができる。塩化リチウムとSB-216763は、Wnt/β-カテニン経路における重要なキナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ3β（GSK-3β）を標的とする2つのそのような阻害剤である。GSK-3βを阻害することにより、これらの化学物質は通常β-カテニンの分解につながるはずのリン酸化を阻止し、それによってPrickle4が関与する経路動態を変化させることにより間接的にPrickle4を阻害する。IWR-1とXAV-939は、β-カテニン破壊複合体の構成要素であるAxinの安定化に貢献している。Axinを安定な状態に維持することで、Prickle4の活性は間接的に低下する。Prickle4は経路を負に制御するシグナル伝達カスケードの一部だからである。同様に、JW55はタンキラーゼ1および2のPARPドメインを阻害し、これもアクシンの安定化をもたらし、それによってPrickle4の経路への機能的寄与を制限する。

Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路をさらに進めると、LGK-974とIWP-2は、Wntリガンドの成熟と分泌を担う酵素であるPorcupineを標的として、Wntリガンドの分泌と活性を阻害する。Wntリガンドの利用可能性を抑制することにより、これらの阻害剤は間接的にPrickle4の経路への関与を減少させる。PF-670462は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達イベントのタイミングに関与するカゼインキナーゼ1デルタ/イプシロン（CK1δ/ε）に作用する。これらのイベントのタイミングを阻害することにより、PF-670462は経路内のPrickle4の活性を間接的に阻害することができる。KY02111とIQ-1は、それぞれβ-カテニンの分解を促進し、β-カテニンとそのコアクチベーターとの相互作用を安定化することによって働く。これらの作用により、Wnt/β-カテニンシグナル伝達におけるPrickle4の機能が低下する。最後に、FH535とCGP049090はβ-カテニン/TCF複合体を阻害し、FH535はPPARシグナルも標的とし、Wnt/β-カテニンシグナル伝達におけるPrickle4の役割を間接的に減少させる。これらの化学物質はそれぞれ、Wnt/β-カテニン経路の異なる構成要素や接合部に作用することで、Prickle4の発現や翻訳に影響を与えることなく、機能的阻害を確実にし、タンパク質の経路特異的活性に磨きをかけている。