MMR2阻害剤

カフェインはホスホジエステラーゼ（PDE）を阻害し、細胞内の環状AMP（cAMP）レベルを上昇させる。cAMPの上昇はプロテインキナーゼA（PKA）を活性化し、PKAはMMR2をリン酸化して阻害する可能性がある。リン酸化はミスマッチ修復に関与するDNA修復タンパク質の活性を調節できるためである。

オラパリブはPARP阻害剤であり、相同組換え修復経路を必要とする二本鎖DNA切断につながる一本鎖DNA切断の修復を阻害する。MMR2は間接的に阻害される。なぜなら、修復されないDNA損傷の蓄積は細胞周期停止につながり、MMR2の修復機能に必要な細胞資源を枯渇させる可能性があるからだ。

エトポシドは、複製のためにDNA鎖を切断した後、DNAトポイソメラーゼII複合体を安定化させ、DNA鎖の再結合を防ぎ、それによってDNA鎖の切断を引き起こす。これは、MMR2を含むDNA修復機構の過負荷につながり、MMR2が主に修復を担当していない二重鎖切断の数が過剰になることで、間接的にその機能を阻害する可能性がある。

カンプトテシンはDNAトポイソメラーゼIを阻害し、一本鎖切断の再結合を防ぐ。一本鎖切断の蓄積は、ミスマッチ修復から修復機構を隔離し、ゲノムの完全性を維持する細胞の能力を圧倒することで、間接的にMMR2を阻害し、MMR2のようなミスマッチ修復タンパク質の機能を妨げる可能性がある。

メトトレキサートはジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤であり、葉酸経路の阻害によりヌクレオチドプールの枯渇を引き起こす。ヌクレオチドの利用可能性が低下すると、DNA複製時のミスマッチの発生率が増加し、MMR2の修復能力が飽和状態になる可能性があるため、間接的にMMR2を阻害する可能性がある。

シスプラチンはDNA付加体およびクロスリンクを形成し、これらはさまざまなDNA修復メカニズムによって認識され処理される。これらの付加体の形成は、MMR2の修復能力を封じ込め、枯渇させる可能性があり、間接的にミスマッチの修復能力を阻害し、白金誘導性損傷によって修復システムが圧倒される可能性がある。

マイトマイシンCはDNA鎖間に架橋を形成し、MMR2を含むDNA修復システムの過負荷を引き起こす可能性がある。広範囲にわたるDNA損傷は、修復システムの注意をミスマッチ修復から架橋修復へとそらすことで、間接的にMMR2の機能を阻害する。

アフィジコリンは、特にDNAポリメラーゼαおよびδに対するDNAポリメラーゼ阻害剤である。DNA複製を阻害することで、アフィジコリンは複製ストレスを増大させ、DNAミスマッチの発生率を潜在的に増加させる可能性がある。このストレスはMMR2の修復能力を飽和させ、修正が必要な複製エラーの過負荷により、間接的にその機能を阻害する可能性がある。

ヒドロキシ尿素はリボヌクレオチド還元酵素を阻害し、DNA合成と修復に必要なデオキシリボヌクレオチドプールの枯渇を引き起こす。この枯渇は、ミスマッチ修復を含むDNA修復プロセスの利用可能な基質を減少させることで間接的にMMR2を阻害し、MMR2の機能を低下させる可能性がある。

5-フルオロウラシルはフルオロデオキシウリジン一リン酸（FdUMP）に代謝され、チミジル酸合成酵素を阻害し、チミン欠乏死とDNAへのウラシル取り込みの増加を引き起こす。この誤取り込みはMMR2の修復能力を飽和させ、間接的にその機能を阻害する可能性がある。なぜなら、MMR2はチミンの代わりに誤って取り込まれたウラシルなどの塩基ミスマッチの修復を担っているからである。