GLI-4阻害剤

シクロパミンは、ヘッジホッグ（Hh）シグナル伝達経路における主要な膜貫通タンパク質であるスムースンド（SMO）に直接拮抗する。SMOを阻害することで、シクロパミンはGLI4を含むGLIファミリーの転写活性化因子をダウンレギュレートし、細胞内の発現レベルを低下させることができる。

ビモデギブは、GLI転写因子の活性化に不可欠な、ヘッジホッグ経路エフェクターであるスムースンの選択的阻害剤です。Smoothenedを阻害することで、vismodegibは転写活性化とそれに続くGLI4の核内での過剰発現を防ぎます。

GANT61はGLIタンパク質に直接結合し、そのDNA結合能を阻害することで、GLI媒介転写を阻害する。この相互作用により、GLI4がDNAに結合し、標的遺伝子の転写を開始することが妨げられ、その結果、細胞における機能発現が低下する。

フォルスコリンは細胞内cAMPレベルを上昇させ、プロテインキナーゼA（PKA）を活性化する。活性化された PKA は GLI タンパク質をリン酸化し、それによって転写活性を阻害する。その結果、フォルスコリンは転写活性を低下させることによって GLI4 の発現を減少させる可能性がある。

Jervine は、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する際に、サイクロパミンと類似した作用を示します。Smoothenedを阻害することで、jervineは経路の活性化を妨げ、転写のアップレギュレーションを阻止することでGLI4の発現低下につながります。

一般的に抗真菌薬として知られているイトラコナゾールも、ヘッジホッグシグナル伝達経路に対する阻害活性を示します。この阻害により、通常は経路の活性化によって誘導される転写活性が抑制され、GLI4の発現が減少します。

エリモデギブはSmoothenedに結合し、これを阻害することで、ヘッジホッグシグナル伝達経路のダウンレギュレーションとそれに続くGLI4の発現減少をもたらします。この化合物の作用は、GLI4のヘッジホッグ標的遺伝子の転写を促進する能力を特異的に減少させます。

ヒ素三酸化物は、GLI タンパク質（GLI4 を含む可能性がある）の細胞核からの除去を促進し、その分解を容易にすることで、GLI タンパク質の分解を引き起こす可能性がある。その結果、GLI4 タンパク質のレベルが大幅に低下し、それに対応して遺伝子調節機能も低下する。

SANT-1はSmoothenedの強力なアンタゴニストです。Smoothenedを阻害することで、SANT-1はヘッジホッグ経路の活性をダウンレギュレートし、その結果GLI4の発現を減少させることができます。なぜなら、GLI4の転写活性化は、この経路に大きく依存しているからです。

トリプトリドは、RNAポリメラーゼII活性を阻害することで、広範な遺伝子の転写を抑制することが示されている。この効果により、GLI4 mRNAの合成が大幅に減少するため、GLI4タンパク質の発現と下流遺伝子に対する転写調節作用が低下する。