Cbl-3活性化剤は、Cbl-3のユビキチンリガーゼ活性を間接的に増強する多様な化合物群であり、様々な細胞基質のユビキチン化とそれに続く分解を指揮するタンパク質である。エピガロカテキンガレート、フォルスコリン、ゲニステインのような化合物は、キナーゼの阻害、あるいはCbl-3の基質に収束するシグナル伝達経路の活性化によって、細胞内のタンパク質のリン酸化状態を変化させ、ユビキチン化の範囲を拡大することで影響を及ぼす。クルクミン、レスベラトロール、ケルセチンは、キナーゼ活性の調節や酸化ストレスの調節を含む複数の細胞内プロセスを変化させ、Cbl-3がユビキチン化の標的とするタンパク質の修飾状態を変化させることにより、間接的にCbl-3の機能的活性を高める可能性がある。MEK阻害剤であるPD98059とPI3K阻害剤であるLY294002は、Cbl-3が介在するユビキチン化に利用可能なタンパク質のプールを安定化し増加させ、Cbl-3のユビキチンリガーゼ活性を増強する可能性がある。
さらに、ピペリンとカプサイシンは、それぞれタンパク質の翻訳後修飾と細胞内カルシウムレベルに影響を与え、Cbl-3の活性化状態を高める可能性がある。スルフォラファンのNF-κBシグナルとの相互作用とラパマイシンのmTOR阻害も、Cbl-3の潜在的基質であるタンパク質のターンオーバーと分解に影響を与える可能性があるため、重要である。
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