LAGE-3 Attivatori

I comuni attivatori di LAGE-3 includono, a titolo esemplificativo, la forskolina CAS 66575-29-9, l'IBMX CAS 28822-58-4, il Rolipram CAS 61413-54-5, lo Zaprinast (M&B 22948) CAS 37762-06-4 e il Cilostazol CAS 73963-72-1.

LAGE-3, una proteina associata al suo gene omonimo, ha una serie di attivatori chimici che operano attraverso la modulazione dei livelli di nucleotidi ciclici e la successiva attivazione delle chinasi a valle. Uno di questi meccanismi di attivazione prevede l'aumento del cAMP intracellulare attraverso l'attivazione diretta dell'adenilato ciclasi, che stimola la protein chinasi A (PKA). La PKA, a sua volta, attiva LAGE-3 attraverso specifiche vie di segnalazione. Un altro meccanismo utilizza inibitori non selettivi delle fosfodiesterasi, che determinano un accumulo di cAMP e quindi aumentano l'attività di LAGE-3 attraverso la stessa via PKA. L'inibizione selettiva di specifiche isoforme di fosfodiesterasi contribuisce ulteriormente all'accumulo di cAMP o cGMP, creando un ambiente favorevole all'attivazione di LAGE-3 attraverso non solo la PKA ma anche la protein chinasi G (PKG), più comunemente associata alla segnalazione mediata dal cGMP. Questa interazione sfumata tra i vari nucleotidi ciclici e le loro corrispondenti chinasi fornisce un quadro versatile per l'attivazione indiretta di LAGE-3.

Inoltre, gli attivatori che hanno come bersaglio Epac, un fattore di scambio di guanina nucleotide, portano all'attivazione di piccole proteine G come Rap1, che può portare a effetti di segnalazione a valle che includono l'attivazione di LAGE-3. Analogamente, l'inibizione selettiva di altre famiglie di fosfodiesterasi determina livelli elevati di nucleotidi ciclici, potenziando ulteriormente l'attività delle chinasi che promuovono indirettamente l'attività di LAGE-3. Aumentando le concentrazioni intracellulari di cAMP e cGMP attraverso l'inibizione di vari enzimi fosfodiesterasi, queste sostanze chimiche creano un contesto biochimico che favorisce l'attivazione di LAGE-3 attraverso molteplici vie chinasiche.