Keap1 Attivatori

I comuni attivatori di Keap1 includono, ma non solo, la curcumina CAS 458-37-7, il t-butilidrochinone CAS 1948-33-0, il solfuro di diallile CAS 592-88-1, lo zinco CAS 7440-66-6 e l'oltipraz CAS 64224-21-1.

La Kelch Like ECH Associated Protein 1 (Keap1) è una proteina ricca di cisteina che svolge un ruolo cruciale come proteina adattatrice di substrato per il complesso di ubiquitina ligasi E3 basato su Cullin3 (Cul3). Questo complesso ha come bersaglio il fattore nucleare (di derivazione eritroide 2)-like 2 (Nrf2) per l'ubiquitinazione e la successiva degradazione. Nrf2 è un fattore di trascrizione critico che regola una serie di geni antiossidanti e di detossificazione. Keap1 viene attivato principalmente attraverso la modifica dei suoi residui di cisteina. Sostanze chimiche come il sulforafano, la curcumina e il CDDO-Im possono modificare direttamente questi residui di cisteina in Keap1, interrompendo così la sua capacità di legarsi a Nrf2. In questo modo Nrf2 si sposta nel nucleo, dove può indurre la trascrizione di geni coinvolti nei meccanismi di difesa cellulare. Altre sostanze chimiche, come lo zinco e la luteolina, possono legarsi a Keap1, provocando un cambiamento conformazionale che interrompe la sua interazione con Nrf2.

Un altro metodo di attivazione prevede l'alterazione della conformazione di Keap1. Sostanze chimiche come l'oltipraz, la luteolina e la quercetina si legano a Keap1 e ne alterano la struttura, consentendo il rilascio di Nrf2. L'alchilazione è un'altra via attraverso la quale Keap1 può essere attivato. Il solfuro di diallile, ad esempio, alchila Keap1 e porta al rilascio e all'attivazione di Nrf2. L'ossidazione è un quarto metodo di attivazione di Keap1. Ad esempio, il tert-butilidrochinone (tBHQ) ossida specifici residui di cisteina in Keap1, che porta alla dissociazione con Nrf2 e alla sua successiva attivazione. Queste sostanze chimiche presentano una varietà di meccanismi, tra cui l'alchilazione, l'ossidazione, il legame diretto e l'alterazione strutturale, attraverso i quali possono attivare Keap1. Queste attivazioni portano a loro volta a varie risposte di difesa cellulare orchestrate attraverso la via Nrf2.