Josephin-1 Attivatori

Gli attivatori comuni della Josephina-1 includono, a titolo esemplificativo, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Bortezomib CAS 179324-69-7, Lactacystin CAS 133343-34-7, Epoxomicin CAS 134381-21-8 e l'inibitore dell'autofagia, 3-MA CAS 5142-23-4.

Josephin-1, nota anche come Ataxin-3, è un enzima deubiquitante codificato dal gene ATXN3, implicato nel sistema ubiquitina-proteasoma, una via cruciale per la degradazione e il turnover delle proteine all'interno della cellula. La caratteristica più rilevante della proteina è il suo ruolo nella patogenesi della malattia di Machado-Joseph (MJD), nota anche come atassia spinocerebellare di tipo 3 (SCA3), che è una malattia neurodegenerativa. Josephin-1 ha un dominio catalitico che possiede un'attività deubiquitinante, che le consente di tagliare le catene di ubiquitina dalle proteine ubiquitinate. Questa attività è fondamentale per mantenere l'omeostasi cellulare regolando la degradazione delle proteine, evitando così l'accumulo di proteine mal ripiegate o danneggiate che possono portare a disfunzioni cellulari.

Il dominio Josephin, che costituisce il sito attivo dell'enzima, conferisce specificità per le catene di ubiquitina, in particolare legate attraverso i residui di lisina 48 e 63 dell'ubiquitina. Josephin-1 interagisce con vari partner all'interno del percorso ubiquitina-proteasoma e si ritiene che sia coinvolto nell'editing delle catene di ubiquitina, che detta il destino delle proteine destinate alla degradazione o ad altri processi cellulari.Mutazioni all'interno del gene ATXN3, in particolare una ripetizione trinucleotidica CAG espansa che codifica un tratto di poliglutammina allungato (polyQ) nella proteina, portano allo sviluppo della MJD. Il tratto polyQ espanso in Josephin-1 causa l'aggregazione della proteina, formando inclusioni intranucleari neuronali che sono tossiche per le cellule, in particolare a livello del cervelletto e del tronco encefalico, portando alla progressiva compromissione della coordinazione e del movimento osservata nella MJD.