Inhibiteurs UBC

Les inhibiteurs courants de l'UBC comprennent, entre autres, l'inhibiteur de l'ubiquitine E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, la lactacystine CAS 133343-34-7, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, MLN 4924 CAS 905579-51-3 et l'IU1 CAS 314245-33-5.

Les inhibiteurs chimiques de l'enzyme de conjugaison de l'ubiquitine (UBC) ciblent divers aspects de la voie d'ubiquitination pour parvenir à une inhibition fonctionnelle. PYR-41, un inhibiteur E1 de l'enzyme activant l'ubiquitine, empêche l'étape initiale de l'activation de l'ubiquitine, qui est une condition préalable pour que l'UBC catalyse le transfert ultérieur de l'ubiquitine. En empêchant l'activation de l'ubiquitine, PYR-41 perturbe l'ensemble de la cascade d'ubiquitination, inhibant ainsi le rôle de l'UBC dans le marquage des protéines en vue de leur dégradation. De même, le MLN4924 inhibe l'enzyme activatrice NEDD8, qui est essentielle à l'activation des ligases E3. Comme les ligases E3 sont responsables du transfert final de l'ubiquitine de l'UBC vers les protéines substrats, leur inhibition par le MLN4924 empêche l'UBC de participer efficacement à l'ubiquitination des protéines. L'ubistatine A bloque spécifiquement la reconnaissance des protéines polyubiquitinées par le protéasome, ce qui entraîne un engorgement de la voie ubiquitine-protéasome. Cet encombrement peut indirectement inhiber l'UBC en réduisant sa capacité à se lier et à ubiquitiner de nouveaux substrats en raison de l'accumulation de protéines ubiquitinées en attente de dégradation.

En outre, d'autres produits chimiques tels que le MG132, le Bortezomib et la Lactacystine sont des inhibiteurs du protéasome qui créent un goulot d'étranglement dans la voie en empêchant la dégradation des protéines marquées à l'ubiquitine. Cette accumulation peut saturer le système d'ubiquitine, entraînant une inhibition fonctionnelle de l'UBC car il devient de plus en plus difficile pour l'UBC de trouver de l'ubiquitine disponible pour marquer les protéines. Les inhibiteurs de l'enzyme de désubiquitinisation, tels que IU1, PR-619, HBX 19818, NSC 632839 et G5, modulent davantage le système ubiquitine-protéasome. En inhibant ces enzymes, ces produits chimiques provoquent une augmentation des protéines ubiquitinées, ce qui peut limiter le recyclage de l'ubiquitine et la disponibilité de l'ubiquitine libre pour l'UBC. Il en résulte une inhibition indirecte de l'activité de l'UBC, car l'enzyme de conjugaison de l'ubiquitine dépend d'un approvisionnement constant en ubiquitine pour s'attacher aux résidus de lysine sur les protéines substrats.