Inhibiteurs PADI3

Les inhibiteurs courants de PADI3 comprennent, entre autres, la streptonigrine CAS 3930-19-6, le disulfirame CAS 97-77-8, l'oxyde de phénylarsine CAS 637-03-6, la 1,10-phénanthroline CAS 66-71-7 et le MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Les inhibiteurs chimiques de PADI3 comprennent une gamme de composés qui ciblent le site actif de l'enzyme ou des cofacteurs essentiels pour entraver sa fonction catalytique. La cl-amidine, une molécule à base d'haloacétamidine, et son dérivé plus puissant, la BB-Cl-amidine, agissent en modifiant de manière covalente le résidu cystéine du site actif de PADI3, inhibant ainsi de manière irréversible la fonction de l'enzyme. Le mécanisme d'inhibition implique le blocage de la capacité de l'enzyme à convertir les résidus arginine en citrulline sur les substrats protéiques, ce qui est l'activité caractéristique de PADI3. De même, le GSK199 est une petite molécule qui se lie directement au site actif de PADI3, inhibant sélectivement son activité en empêchant le processus de désimination. Un autre inhibiteur covalent, le TDFA, cible la PADI3 en formant un adduit stable avec la cystéine catalytique, qui est essentielle à l'action de l'enzyme sur les résidus arginine.

De plus, la streptonigrine et le disulfiram perturbent la fonction de PADI3 par des mécanismes différents. La streptonigrine interagit avec le fer, générant des espèces réactives de l'oxygène qui modifient et inhibent la cystéine catalytique de PADI3. Le disulfirame, connu pour sa capacité à chélater les ions métalliques, peut inhiber la PADI3 en se liant aux ions calcium qui lui sont nécessaires ou en interagissant avec les groupes thiols essentiels de l'enzyme, altérant ainsi son activité catalytique. L'oxyde de phénylarsine et l'o-phénanthroline inhibent également le PADI3 en interagissant respectivement avec les groupes thiol ou en chélatant les ions métalliques essentiels à la fonction de l'enzyme. Le brequinar, en inhibant la biosynthèse de la pyrimidine, entraîne une réduction des niveaux de nucléotides, qui sont connus pour réguler les activités enzymatiques, y compris celle de PADI3. Le MLN4924 affecte PADI3 indirectement en inhibant l'enzyme activatrice NEDD8, ce qui peut modifier l'état de nédylation des protéines cellulaires, modifiant potentiellement la conformation ou la stabilité de PADI3. Le NSC95397 inhibe les phosphatases Cdc25, ce qui pourrait entraîner des changements dans la progression du cycle cellulaire et affecter indirectement les mécanismes de régulation de PADI3 ou la disponibilité des substrats. Enfin, la pyrithione de zinc peut se lier à PADI3, perturbant potentiellement sa structure ou l'interaction avec le substrat, ce qui entraîne l'inhibition de son activité enzymatique.