Inhibiteurs KCC2b

Les inhibiteurs courants du KCC2b comprennent, entre autres, le furosémide CAS 54-31-9, le bumétanide (Ro 10-6338) CAS 28395-03-1, l'acide niflumique CAS 4394-00-7, le R-(+)-DIOA CAS 81166-47-4 et le zinc CAS 7440-66-6.

La classe chimique des inhibiteurs de KCC2b s'articule autour de l'inhibition de l'isoforme 2b du cotransporteur potassium-chlorure (KCC2b). Le KCC2b est essentiel au maintien d'une faible concentration intracellulaire de chlorure et joue un rôle important dans l'efficacité inhibitrice de la transmission GABAergique. Des composés tels que le furosémide et le bumétanide sont des diurétiques de l'anse qui inhibent également les cotransporteurs cation-chlorure, y compris le KCC2b. Ils le font en se liant au site de liaison du Cl-, entravant ainsi le processus de cotransport. Une autre stratégie consiste à utiliser des inhibiteurs plus sélectifs comme VU0463271 et VU0453379 qui ciblent particulièrement le KCC2, affectant ainsi son isoforme KCC2b.

En outre, des inhibiteurs non spécifiques tels que l'acide niflumique et les ions Zn2+ agissent en interférant avec les activités des canaux chlorure, influençant ainsi indirectement la fonctionnalité de KCC2b. Par exemple, l'acide niflumique est un inhibiteur non sélectif du canal chlorure qui réduit l'efflux de chlorure. Les inhibiteurs de la kinase WNK-SPAK ciblent les kinases qui phosphorylent KCC2b, affectant ainsi son état d'activation et son efficacité de transport. Ces inhibiteurs montrent que des stratégies directes et indirectes peuvent être employées pour influencer KCC2b. Cette classe d'inhibiteurs agit collectivement sur la fonction de cotransport de KCC2b, soit en inhibant directement le transporteur, soit en modulant l'homéostasie du chlorure, ce qui en fait un ensemble d'outils inestimables pour disséquer les rôles physiologiques de KCC2b.