Inhibiteurs H3-K9-HMTase

Les inhibiteurs courants de la H3-K9-HMTase comprennent, sans s'y limiter, Chaetocin CAS 28097-03-2, BIX01294 hydrochloride CAS 1392399-03-9, UNC0638 CAS 1255580-76-7, Epz004777 CAS 1338466-77-5 et Quinacrine, Dihydrochloride CAS 69-05-6.

Les inhibiteurs chimiques de la H3-K9-HMTase comprennent une variété de composés qui interagissent avec la protéine de différentes manières pour réduire son activité enzymatique. La chaetocine est l'un de ces inhibiteurs qui se lie directement au site actif de la H3-K9-HMTase, empêchant ainsi l'enzyme de transférer des groupes méthyles sur le résidu lysine 9 de l'histone H3. De même, BIX-01294 entre en compétition avec le substrat peptidique et le cofacteur S-adénosyl méthionine (SAM), crucial pour le transfert des groupes méthyles, ce qui entraîne une diminution de l'activité de méthylation de l'enzyme. L'UNC0638, bien qu'il ait une plus grande spécificité vis-à-vis de la SETDB1 HMTase, inhibe la H3-K9-HMTase en empêchant l'enzyme d'interagir avec ses substrats, réduisant ainsi la méthylation des histones.

Outre ces inhibiteurs directs, d'autres composés peuvent inhiber l'activité de la H3-K9-HMTase par différents mécanismes. EPZ004777, par exemple, peut se lier à la poche de liaison de la SAM de la H3-K9-HMTase et empêcher le cofacteur de participer au processus de méthylation. IOX1, bien qu'étant principalement un inhibiteur des oxygénases dépendantes du 2-oxoglutarate, peut augmenter la marque de méthylation ciblée par la H3-K9-HMTase, réduisant indirectement son activité fonctionnelle en limitant la disponibilité de la déméthylation des histones. La 3-Deazaneplanocine A (DZNep) réduit les niveaux cellulaires de SAM, qui est indispensable à l'action méthyltransférase de la H3-K9-HMTase. La quinacrine modifie la structure de la chromatine par son intercalation dans l'ADN, ce qui peut inhiber la H3-K9-HMTase en rendant son substrat, l'histone, moins accessible. La sinéfungine entre en compétition avec la SAM pour le site actif de diverses méthyltransférases, dont la H3-K9-HMTase, inhibant ainsi le processus de méthylation. En outre, les inhibiteurs de l'ADN-méthyltransférase comme la décitabine et le RG108 peuvent affecter indirectement la H3-K9-HMTase en modifiant le paysage épigénétique et la disponibilité des substrats. Enfin, l'Adénosine dialdéhyde augmente les niveaux de S-adénosylhomocystéine, un produit inhibiteur des méthyltransférases SAM-dépendantes, ce qui peut également entraîner une inhibition fonctionnelle de la H3-K9-HMTase. Chacune de ces substances chimiques interagit avec l'enzyme ou ses voies associées pour inhiber le bon fonctionnement de la H3-K9-HMTase, empêchant la méthylation de l'histone H3 à la neuvième position lysine.