Inhibiteurs ARNO

Les inhibiteurs d'ARNO les plus courants comprennent, entre autres, SecinH3 CAS 853625-60-2, Brefeldin A CAS 20350-15-6, Exo2 CAS 304684-77-3, EHT 1864 CAS 754240-09-0 et ML 141 CAS 71203-35-5.

Les inhibiteurs chimiques de l'ARNO ciblent divers aspects de son activité fonctionnelle, notamment son interaction avec les GTPases ARF. La sécineH3, par exemple, empêche directement l'ARNO d'activer les GTPases ARF en entravant leur interaction. Cette perturbation est cruciale car l'ARNO sert de facteur d'échange de nucléotides de guanine (GEF), catalysant l'échange de GDP contre GTP sur les protéines ARF, une étape essentielle pour leur activation. La Brefeldine A, bien qu'elle ne soit pas un inhibiteur direct de l'ARNO, réduit efficacement l'activation de l'ARF6 médiée par l'ARNO en empêchant l'échange GDP-GTP sur les protéines ARF. Le composé Exo2 perturbe également la fonction de l'ARNO en ciblant le processus d'activation de l'ARF-GEF, en particulier au niveau de l'appareil de Golgi où l'ARNO est connue pour opérer, obstruant ainsi les voies de signalisation en aval qui dépendent de l'activité GEF de l'ARNO.

En outre, ZCL278 se concentre sur le domaine Sec7 de l'ARNO, un domaine primordial pour l'activité d'échange de GTP, diminuant ainsi la capacité de l'ARNO à activer les protéines ARF. Simultanément, LG100754, bien qu'il soit principalement reconnu comme un antagoniste du récepteur rétinoïde X (RXR), peut modifier les voies de signalisation qui peuvent être tangentiellement liées aux voies de signalisation de l'ARNO. EHT 1864 et NSC23766, bien qu'ils ne soient pas des inhibiteurs directs de l'ARNO, inhibent Rac1 et ses interactions avec les GEF, ce qui a un impact indirect sur les voies associées à l'ARNO qui dépendent de Rac1 pour la propagation du signal. De même, ML141 et CASIN ciblent Cdc42, une autre GTPase qui, lorsqu'elle est inhibée, peut atténuer la signalisation médiée par l'ARNO en raison de l'implication de Cdc42 dans l'organisation du cytosquelette d'actine à laquelle l'ARNO pourrait participer. Enfin, PD168393 et GW5074, bien qu'ils soient connus pour inhiber respectivement la tyrosine kinase de l'EGFR et la kinase c-Raf, peuvent indirectement réduire l'activation des voies en aval qui impliquent l'ARNO, car ces kinases sont des régulateurs en amont dans les cascades de signalisation qui pourraient engager l'activité GEF de l'ARNO. Par ces divers mécanismes, chaque produit chimique sert à inhiber l'activité fonctionnelle de l'ARNO, entravant ainsi son rôle dans les processus de signalisation cellulaire.