Inhibiteurs ARHGEF3

Les inhibiteurs courants de l'ARHGEF3 comprennent, entre autres, NSC 23766 CAS 733767-34-5, PHA-848125 CAS 802539-81-7, EHT 1864 CAS 754240-09-0, ZM-447439 CAS 331771-20-1 et CCT128930 CAS 885499-61-6.

Les inhibiteurs chimiques de ARHGEF3 perturbent son activité fonctionnelle en ciblant divers aspects des voies de signalisation cellulaire dans lesquelles ARHGEF3 est impliqué. Y-27632 inhibe spécifiquement la protéine kinase associée à Rho (ROCK), ce qui entraîne une inhibition en aval de ARHGEF3 en réduisant l'activation de son substrat RhoA. De même, CID44216842 et Rhosin inhibent directement les protéines Rho, y compris RhoA, un effecteur primaire de ARHGEF3, inhibant ainsi indirectement ARHGEF3 en réduisant la disponibilité de son substrat actif. Le NSC23766 empêche l'activation de Rac1, une autre GTPase affectée par ARHGEF3, en inhibant l'interaction entre Rac1 et ses facteurs d'échange de nucléotides de guanine (GEF). Comme ARHGEF3 est l'un de ces GEF pour Rac1, sa fonction est également compromise. En outre, l'EHT 1864 inhibe directement Rac1 et, par conséquent, l'activité d'ARHGEF3 est réduite en raison de la diminution de l'activation de Rac1.

D'autres composés comme ML141 et CASIN se concentrent sur la GTPase Cdc42. Le ML141 est un inhibiteur sélectif de Cdc42, qui affecte donc indirectement ARHGEF3 en réduisant le pool de Cdc42 actif disponible pour l'activation par ARHGEF3. CASIN inhibe également Cdc42, ce qui a un impact sur le rôle fonctionnel d'ARHGEF3. ZCL278 et Secramine A ciblent la GTPase Cdc42 par des mécanismes différents; ZCL278 empêche l'interaction entre Cdc42 et ARHGEF3, tandis que Secramine A séquestre Cdc42 dans l'appareil de Golgi, hors de portée d'ARHGEF3. L'ITX3, bien qu'il soit principalement un inhibiteur de Trio, affecte l'ARHGEF3 en inhibant des voies similaires, réduisant l'activité globale des Rho GTPases, y compris celles régulées par l'ARHGEF3. Enfin, le CID2950007 inhibe sélectivement l'ARHGEF2, ce qui peut entraîner une réduction indirecte de l'activité de l'ARHGEF3 en raison de l'interaction et de l'équilibre des activités des GEF au sein de la cellule. Ainsi, chacune de ces substances chimiques module l'activité d'ARHGEF3 soit en inhibant directement ses substrats, soit en interférant avec l'interaction des substrats avec ARHGEF3.