GKAP Inhibidores

Los inhibidores comunes de GKAP incluyen, entre otros, PMA CAS 16561-29-8, bisindolilmaleimida I (GF 109203X) CAS 133052-90-1, estaurosporina CAS 62996-74-1, KN-93 CAS 139298-40-1 y K-252a CAS 99533-80-9.

Los inhibidores químicos de la GKAP actúan a través de diversos mecanismos para interrumpir su actividad en los andamiajes sinápticos, cada uno de ellos dirigido a quinasas específicas responsables de la fosforilación de la GKAP o de sus proteínas asociadas en la densidad postsináptica (PSD). El forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) activa la proteína cinasa C (PKC), que a su vez fosforila la GKAP, promoviendo su disociación de los andamiajes sinápticos y provocando su inhibición funcional. Por el contrario, la bisindolilmaleimida I y la estaurosporina actúan como inhibidores de la PKC, impidiendo la fosforilación de la GKAP. Esto asegura que la GKAP permanezca asociada al andamiaje sináptico, manteniendo así su función dentro del PSD. El H-89, que actúa como inhibidor de la proteína cinasa A (PKA), interrumpe las vías de fosforilación mediadas por la PKA, que de otro modo podrían conducir a la inhibición de la GKAP. Del mismo modo, KN-93, el péptido inhibidor relacionado con Autocamtide-2 (AIP) y K252a actúan sobre la proteína cinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina (CaMKII), una cinasa implicada en la fosforilación de proteínas sinápticas. Al inhibir la CaMKII, estos compuestos ayudan a mantener la integridad estructural y la función de la GKAP dentro de la PSD.

La vía de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K), implicada en la dinámica del citoesqueleto de actina, es otra vía reguladora de la función de GKAP. LY294002 y Wortmannin, ambos inhibidores de PI3K, pueden estabilizar la localización sináptica de GKAP reduciendo la reorganización dinámica del citoesqueleto de actina, preservando así la función de GKAP. Además, el U0126 y el PD98059 son inhibidores de las enzimas MEK1/2, que se encuentran aguas arriba de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK1/2) que fosforilan las proteínas sinápticas. Estos inhibidores de MEK impiden la cascada de fosforilación mediada por ERK, lo que podría conducir a la inhibición de GKAP. Por último, el SB203580 se dirige a la vía p38 MAPK, una ruta de señalización que puede modificar el estado de fosforilación de las proteínas dentro de la sinapsis. Al inhibir p38 MAPK, SB203580 puede prevenir alteraciones en las interacciones de proteínas sinápticas que de otro modo inhibirían la función de GKAP, asegurando que GKAP siga desempeñando su papel en el andamiaje sináptico.