ERp72 Activadores

Activadores ERp72 comunes incluyen, pero no se limitan a Thapsigargin CAS 67526-95-8, Tunicamicina CAS 11089-65-9, Brefeldina A CAS 20350-15-6, 2-Deoxi-D-glucosa CAS 154-17-6 y Sodio (meta)arsenito CAS 7784-46-5.

Los activadores de ERp72 abarcan una gama diversa de compuestos que pueden inducir o potenciar la actividad funcional de ERp72, una proteína que desempeña un papel clave en la respuesta del retículo endoplásmico al estrés y su respuesta asociada a proteínas no plegadas (UPR). Por ejemplo, Thapsigargin eleva los niveles de calcio intracelular mediante la inhibición de la ATPasa Ca2+ del retículo sarco/endoplásmico (SERCA), lo que provoca estrés del RE y posteriormente aumenta la actividad de ERp72 para contrarrestar los efectos perjudiciales del agotamiento del calcio sobre el plegamiento de proteínas. La tunicamicina, al inhibir la glicosilación ligada a N, provoca un estrés similar en el RE, lo que se traduce en un aumento de la regulación y la actividad de la ERp72 en su intento de hacer frente a la acumulación de glicoproteínas mal plegadas. Otros compuestos, como la Brefeldina A, el Ditiotreitol (DTT) y la 2-Deoxi-D-glucosa, ejercen sus efectos a través de mecanismos diferentes, pero convergen en el resultado común de promover el estrés del RE. La brefeldina A interrumpe el transporte de proteínas entre el RE y el aparato de Golgi, el DTT interfiere con la formación de enlaces disulfuro en el RE y la 2-Deoxi-D-glucosa inhibe la glicosilación adecuada, todo lo cual aumenta la demanda de la actividad chaperona de ERp72 cuando la célula intenta restaurar la homeostasis. Los inhibidores del proteasoma, como el MG132, provocan la acumulación de proteínas mal plegadas en el RE, lo que puede desbordar la maquinaria de plegamiento de proteínas y provocar un aumento de la actividad de ERp72, ya que la proteína trabaja para volver a plegar o degradar estas proteínas mal plegadas. Los estresores metálicos como el arsenito y el cloruro de cadmio provocan estrés oxidativo y alteran la homeostasis del calcio, respectivamente, y ambos requieren una mayor participación de ERp72 en la gestión del plegamiento de proteínas.

La actividad de ERp72 también se ve potenciada por sustancias químicas que afectan a la vía de degradación de proteínas. Por ejemplo, la eeyarestatina I inhibe la degradación asociada al RE (ERAD), lo que conduce a un aumento de la carga de proteínas mal plegadas dentro del RE y a un posterior aumento de la actividad de ERp72 para gestionar esta carga de proteínas. Del mismo modo, la geldanamicina se une a la Hsp90, una chaperona que, cuando se inhibe, puede causar una acumulación de proteínas mal plegadas, lo que requiere indirectamente un aumento de la función de la ERp72. La capacidad de la cloroquina para alterar el entorno del RE cambiando sus niveles de pH también contribuye al mal plegamiento de proteínas, aumentando la demanda de las capacidades de plegamiento de proteínas de ERp72. Cada uno de estos compuestos, a través de sus efectos únicos sobre las funciones celulares y moleculares, contribuye en última instancia a potenciar el papel de ERp72 en el mantenimiento de la homeostasis proteica dentro del retículo endoplásmico.