CTPS Inhibidores

Los inhibidores comunes de CTPS incluyen, entre otros, Acivicin CAS 42228-92-2, β-Lapachone CAS 4707-32-8, Ribavirin CAS 36791-04-5, 2'-Deoxy-2',2'-difluorocytidine CAS 95058-81-4 y Clofarabine CAS 123318-82-1.

Los inhibidores químicos de la CTP sintasa (CTPS) emplean diversas tácticas bioquímicas para impedir la capacidad de la enzima para sintetizar trifosfato de citidina (CTP). La acivicina actúa uniéndose covalentemente al sitio activo de la CTPS, bloqueando eficazmente la donación del nitrógeno amida de la glutamina que es esencial en la síntesis de CTP. De forma similar, DON, o 6-Diazo-5-oxo-L-norleucina, actúa como un análogo de la glutamina, inhibiendo competitivamente la enzima al impedir que el sustrato normal acceda al sitio activo. La 3-Deazauridina utiliza un enfoque diferente al actuar como un análogo de la pirimidina; compite con los sustratos naturales de la enzima, lo que provoca su incorporación al ARN y la interrupción de la función de la CTPS. La beta-lapacona introduce estrés oxidativo en la CTPS a través de ciclos redox, generando especies reactivas de oxígeno que comprometen la estructura y funcionalidad de la enzima.

Para complicar aún más el panorama enzimático, el trifosfato de ribavirina compite con el CTP por la incorporación al ARN, alterando los mecanismos de retroalimentación que normalmente regulan la actividad de la CTPS. La ciclopentenil citosina, un análogo de la citidina, agota las reservas intracelulares de CTP inhibiendo directamente la CTPS. La gemcitabina y la clofarabina, ambos análogos de nucleósidos, influyen indirectamente en la CTPS inhibiendo la ribonucleótido reductasa, lo que provoca una disminución de las reservas de desoxicitidina trifosfato (dCTP) y, en consecuencia, altera el equilibrio de nucleótidos y la regulación de la CTPS. La 6-tioguanina, incorporada al ADN y al ARN, también afecta al equilibrio de nucleótidos y, por tanto, a la actividad de la CTPS. El N-(Fosfonacetil)-L-aspartato (PALA) se dirige a la CTPS imitando al aspartato para competir en el dominio aspartato transcarbamoilasa de la enzima, mientras que la Azaserina obstruye la enzima antagonizando la glutamina. Por último, la tiazofurina se metaboliza en un compuesto que inhibe otra enzima de la vía de síntesis de nucleótidos, lo que provoca una disminución de los nucleótidos de guanina, afectando así indirectamente a la actividad de la CTPS a través de desequilibrios en la reserva de nucleótidos.