ZDHHC24 Inhibitoren

Gängige ZDHHC24 Inhibitors sind unter underem NSC 625987 CAS 141992-47-4, 2-Bromohexadecanoic acid CAS 18263-25-7, Cerulenin (synthetic) CAS 17397-89-6, Tunicamycin CAS 11089-65-9 und PF-429242 CAS 947303-87-9.

Chemische Inhibitoren von ZDHHC24 können ihre hemmende Wirkung über verschiedene biochemische Mechanismen entfalten. NSC 625987 und Palmostatin B greifen in den Palmitoylierungszyklus ein. NSC 625987 verhindert die Spaltung von Thioesterbindungen in palmitoylierten Proteinen und schränkt damit die Anzahl der Substrate ein, die ZDHHC24 verändern kann. In ähnlicher Weise verhindert Palmostatin B die Depalmitoylierung, was zu einer Anhäufung palmitoylierter Proteine führt, die ZDHHC24 durch Sättigung seines Substratpools beeinträchtigen kann. Ein weiterer Inhibitor, 2-Bromopalmitat, wirkt als Alkylierungsmittel, das die Cysteinreste im aktiven Zentrum von ZDHHC24 modifiziert und so seine enzymatische Aktivität direkt hemmt. Cerulenin hemmt die Fettsäuresynthase und verringert damit die Produktion freier Fettsäuren wie Palmitat, die als Substrate für die Palmitoyltransferase-Aktivität von ZDHHC24 notwendig sind. Tunicamycin stört die Faltung und Membranlokalisierung von ZDHHC24 durch Hemmung der N-gebundenen Glykosylierung, einer posttranslationalen Modifikation, die für seine Aktivität notwendig ist.

PF-429242 hemmt die S1P-Protease, wodurch die Verarbeitung von SREBP und anschließend die Biosynthese von Lipiden blockiert wird, was zu einer geringeren Verfügbarkeit von Palmitat für ZDHHC24 führen kann. ML348 und ML349 hemmen selektiv APT1 bzw. APT2, bei denen es sich um Thioesterasen handelt, die an der Depalmitoylierung von Proteinen beteiligt sind; ihre Hemmung könnte zu einer verringerten Verfügbarkeit von ZDHHC24-Substrat aufgrund einer erhöhten Konkurrenz führen. Die Veränderung der Lipidumgebung ist ein gemeinsames Thema, da Fumonisin B1 die Ceramid-Synthase hemmt, was sich auf den Sphingolipid-Stoffwechsel und die Membran-Mikroumgebung auswirkt, in der ZDHHC24 arbeitet. Tipifarnib hemmt die Farnesyltransferase, was möglicherweise die Lokalisierung und Verfügbarkeit von Proteinen für die Palmitoylierung durch ZDHHC24 verändert. Indomethacin beeinflusst den Arachidonsäurestoffwechsel, verändert das Lipidmilieu und wirkt sich möglicherweise auf die Aktivität von ZDHHC24 aus. Schließlich hemmt Perhexilin die Carnitin-Palmitoyltransferase-1, was zu einem Rückgang der Palmitoyl-CoA-Konzentration, einem direkten Substrat für ZDHHC24, führen und damit dessen Funktion beeinträchtigen könnte.